[發明專利]一種5-溴-7-氮雜吲哚的合成方法

有效

• 申請號: 201811150335.6
• 申請日: 2018-09-29
• 公開（公告）號: CN108997340B
• 公開（公告）日: 2020-03-20
• 發明（設計）人: 韓哲;董巖巖;孫亮
• 申請（專利權）人: 山東軒德醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 北京元本知識產權代理事務所 11308
• 代理人: 岳秀梅

1.一種5-溴-7-氮雜吲哚的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將2,5-二溴-2-氨基吡啶、3,3-二乙氧基丙酸甲酯和第一催化劑加入反應釜中，攪拌2小時，升溫至95攝氏度，攪拌3小時，原料反應完畢，加入水和萃取用有機溶劑，分液，有機相干燥過濾，蒸干溶劑得產品(E)-3-((3,5-二溴吡啶-2-基)亞氨基)丙酸甲酯；

(2)將(E)-3-((3,5-二溴吡啶-2-基)亞氨基)丙酸甲酯和第一溶劑加入反應釜中，緩慢加入強堿攪拌2小時，加入第二催化劑和縛酸劑升溫至80攝氏度，攪拌14小時，原料反應完畢，過濾，加入水和萃取用有機溶劑，分液，有機相干燥過濾，蒸干溶劑得產品，5-溴-1H-吡咯[2,3-b]嘧啶-3-羧酸甲酯；

(3)將5-溴-1H-吡咯[2,3-b]嘧啶-3-羧酸甲酯、第二溶劑和堿加入反應釜中，升溫至140攝氏度，攪拌16小時，原料反應完畢，加水攪拌，分液，有機相干燥，蒸除有機溶劑，重結晶得5-溴-7-氮雜吲哚；

其中，步驟(1)中，所述第一催化劑為對甲苯磺酸、醋酸、三氟乙酸、硫酸或磷酸；所述萃取用有機溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯；步驟(2)中，所述第一溶劑為1,4-二氧六環、乙二醇二甲醚或四氫呋喃；所述強堿為氫化鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉或二異丙基氨基鋰；所述第二催化劑為溴化亞銅或碘化亞銅；所述縛酸劑為三乙胺、二異丙基乙胺或DMAP；步驟(3)中，所述第二溶劑為乙二醇二甲醚、四氫呋喃或二氧六環；所述堿為氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸銫或碳酸鈉。

2.根據權利要求1所述的5-溴-7-氮雜吲哚的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，所述2,5-二溴-2-氨基吡啶與3,3-二乙氧基丙酸甲酯的摩爾比為1：(1-1.1)。

3.根據權利要求1所述的5-溴-7-氮雜吲哚的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，所述(E)-3-((3,5-二溴吡啶-2-基)亞氨基)丙酸甲酯、強堿、第二催化劑和縛酸劑的摩爾比為1：(1-1.2)：(0.05-0.15)：(0.5-1.5)。

4.根據權利要求1所述的5-溴-7-氮雜吲哚的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，5-溴-1H-吡咯[2,3-b]嘧啶-3-羧酸甲酯與堿的摩爾比為1：(8-12)。

5.根據權利要求1所述的5-溴-7-氮雜吲哚的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將1000mol 2,5-二溴-2-氨基吡啶、1050mol 3,3-二乙氧基丙酸甲酯和催化量的對甲苯磺酸加入反應釜中，攪拌2小時，升溫至95攝氏度，攪拌3小時，原料反應完畢，加入500L水和1000L二氯甲烷，分液，有機相干燥過濾，蒸干溶劑得產品(E)-3-((3,5-二溴吡啶-2-基)亞氨基)丙酸甲酯；

(2)將500mol(E)-3-((3,5-二溴吡啶-2-基)亞氨基)丙酸甲酯和700L 1,4-二氧六環加入反應釜中，緩慢加入550mol氫化鈉，攪拌2小時，加入50mol溴化亞銅、500mol三乙胺升溫至80攝氏度，攪拌14小時，原料反應完畢，過濾，加入500L水和1000L二氯甲烷，分液，有機相干燥過濾，蒸干溶劑得產品，5-溴-1H-吡咯[2,3-b]嘧啶-3-羧酸甲酯；

(3)將419mol 5-溴-1H-吡咯[2,3-b]嘧啶-3-羧酸甲酯和500L乙二醇二甲醚，氫氧化鉀加入反應釜中，升溫至140攝氏度，攪拌16小時，原料反應完畢，加水攪拌，分液，有機相干燥，蒸除有機溶劑，重結晶得5-溴-7-氮雜吲哚。