[發明專利]雷公藤甲素靶向前藥及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201811147534.1
• 申請日: 2018-09-29
• 公開（公告）號: CN109021061B
• 公開（公告）日: 2019-07-12
• 發明（設計）人: 郭可點
• 申請（專利權）人: 郭可點
• 主分類號: C07J73/00
• 分類號: C07J73/00;A61K31/585;A61P29/00;A61P35/00;A61P37/06
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 潘穎;趙青朵

本發明涉及醫藥技術領域，特別涉及靶向誘生型一氧化氮合酶(iNOS)雷公藤甲素前藥及其制備方法和應用。該雷公藤甲素靶向前藥的R₁為L?精氨酸、L?精氨酸甲酯、L?N^ω?NO?精氨酸、L?N^ω?NO?精氨酸甲酯、L?胍氨酸、L?硫代胍氨酸、L?賴氨酸或L?鳥氨酸。本發明利用炎癥部位誘生型一氧化氮合酶(iNOS)高表達的特點，以iNOS特異性底物(基團)對雷公藤甲素進行半合成制備前藥，通過其靶向特性降低雷公藤甲素的毒性、改善其生物利用度，其抗炎效果顯著好于雷公藤甲素，可以實現對雷公藤甲素有效開發和利用。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，特別涉及靶向誘生型一氧化氮合酶(iNOS)雷公藤甲素靶向前藥及其制備方法和應用。

背景技術

雷公藤甲素又稱雷公藤內酯、雷公藤內酯醇，CAS編號為38748-32-2，分子式為C₂₀H₂₄O₆，分子量為360.4，其化學結構式見式Ⅱ，它是從衛矛科植物雷公藤的根、葉、花及果實中提取的一種松香烷類二萜內酯。

現代藥理研究表明，雷公藤甲素具有抗炎、抗腫瘤、免疫抑制等作用，特別是對類風濕性關節炎(RA)具有很好的療效，雷公藤甲素能在短時間內明顯減輕關節腫脹、疼痛，改善關節功能障礙，與傳統的激素類藥物、非甾體抗炎藥相比有較大的優勢。雷公藤甲素難溶于水，易溶于甲醇、二甲基亞砜、無水乙醇、乙酸乙酯、氯仿等；由于雷公藤甲素水溶性差，治療窗窄，毒性大，不良反應率達到44％，因而其應用受到限制。在免疫系統中，一氧化氮(NO)既是白細胞、淋巴細胞、巨噬細胞的效應分子，也是它們的調節分子。NO產生異常可能導致多種疾病的發生，如炎癥、休克、哮喘等與NO過量生成有關，一氧化氮合酶是以L-精氨酸和L-瓜氨酸為底物催化合成NO的，因此一氧化氮合酶(NOS)可以作為藥物靶點進行相關藥物的研發。文獻(European Journal of Pharmacology,2004,494(1):1-9.)報道雷公藤甲素可以阻斷NF-κB以及JNK的磷酸化，從而抑制NO的合成和iNOS的表達來發揮抗炎和免疫抑制活性。US6569893公開了在雷公藤甲素C-14位引入水溶性氨基酸或多肽制備前藥，以此來提高其水溶性和生物利用度。本發明利用炎癥部位誘生型一氧化氮合酶(iNOS)高表達的特點，以iNOS特異性底物L-精氨酸、L-瓜氨酸及其類似物對雷公藤甲素進行半合成制備前藥，化合物經體內吸收后靶向炎癥部位，能有效降低雷公藤甲素毒性，同時也改善其生物利用度，其抗炎效果顯著好于雷公藤甲素，可以實現對雷公藤甲素有效開發和利用。

發明內容

有鑒于此，本發明提供了靶向誘生型一氧化氮合酶(iNOS)雷公藤甲素前藥及其制備方法和應用。該雷公藤甲素靶向前藥具有較高的生物活性。

為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供了一種雷公藤甲素靶向前藥，其為式I所示化合物：

其中，其中，R₁為L-精氨酸、L-精氨酸甲酯、L-N^ω-NO₂-精氨酸、L-N^ω-NO₂-精氨酸甲酯、L-胍氨酸、L-硫代胍氨酸、L-賴氨酸或L-鳥氨酸。

本發明還提供了該雷公藤甲素靶向前藥的制備方法，該制備方法包括：活化羧基：將雷公藤甲素琥珀酸酯加入有機溶劑-水混合溶劑中，在堿性環境中加入活化劑，得到雷公藤甲素琥珀酸酯活性酯中間體。酰胺化階段：將氨基酸配成高濃度水溶液調節pH為該氨基酸的等電點，緩慢滴加至反應體系得雷公藤甲素靶向前藥。