[發明專利]一種載電正性膠束/胰島素復合物的PLGA微球及其制備方法

有效

• 申請號: 201811146255.3
• 申請日: 2018-09-29
• 公開（公告）號: CN110964204B
• 公開（公告）日: 2021-03-12
• 發明（設計）人: 曾慶冰;王俊;陳婷婷;李順英
• 申請（專利權）人: 南方醫科大學
• 主分類號: C08G81/00
• 分類號: C08G81/00;C08G63/08;C08G63/87;C08G63/91;B01J13/14;A61K38/28;A61K9/50;A61K47/34;A61P3/10
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務所 11430
• 代理人: 范盈

本發明涉及一種載電正性膠束/胰島素復合物的PLGA微球，其特征在于，其囊材為一種三“臂”狀的高分子聚合物3?s?PLGA，制備過程中采用電正性3?s?PLGA?b?(PEI?PEG)膠束/胰島素復合物為內水相。電正性3?s?PLGA?b?(PEI?PEG)膠束可顯著增加胰島素從3?s?PLGA微球持續釋放的時間，進一步提高3?s?PLGA微球中胰島素的生物利用度。

技術領域

本發明涉及一種藥物制劑，具體涉及一種載電正性3-s-PLGA-b-(PEI-PEG)膠束/胰島素復合物的PLGA微球及其制備方法。

背景技術

聚(乳酸-乙醇酸)(PLGA)，是一類應用廣泛的生物降解性合成高分子。PLGA在醫學領域可用作骨修復材料、外科手術縫合線、眼科植入材料與藥物緩控釋體系的載體等，具有非常高的醫學研究價值。

PLGA的生物降解性能高度可調且變化范圍大，然而，其降解產物(乙醇酸與丙醇酸)使其微球制品的微環境酸化(pH 1.5～4)，進而導致所載胰島素等蛋白類藥物結構受到破壞而變性失活。

關于如何克服PLGA微球中所載蛋白類藥物受酸性微環境的破壞，目前報道的方法不是很多，也不是很成熟，現有的方法主要是依靠陽離子聚合物，其中，高分子量(Mw>25kDa)的聚乙烯亞胺(PEI)具有強質子緩沖能力，很大程度上能保護PLGA微球中蛋白類藥物免受酸性微環境的破壞。但眾所周知的是：高分子量的PEI具有強細胞毒性，而對一般細胞而言，低分子量的PEI(Mw<2.0kDa)具有細胞毒性小的特點。由低分子量PEI(1800Da)與PEG(2000Da)通過酰胺鍵相互交聯而成的水溶性交聯物PEI-PEG被報道具有細胞毒性小的優點。然而直至目前，PEI-PEG與PLGA組成的兩親性嵌段共聚物及其應用方面的研究卻未見報道。

發明內容

如何克服PLGA降解酸化的問題，制備更好的蛋白類藥物載體是目前面臨的迫切問題。本方法設計并合成了一種樹枝狀的兩親性嵌段共聚物3-s-PLGA-b-(PEI-PEG)。其中，3-s-PLGA是以膽酸(CA)為引發劑，分別在其3，7，12位羥基上引發開環聚合反應合成的三“臂”PLGA；PEI-PEG是由低分子量PEI(Mw：1800Da)與PEG(Mw：2000Da)通過脫水縮合相互交聯而成的水溶性交聯共聚物。3-s-PLGA-b-(PEI-PEG)通過在水中發生自組裝而形成電正性膠束(粒徑：99.5±2.61nm，Zeta電位：60.7±4.45mV)。在pH 7.4條件下，3-s-PLGA-b-(PEI-PEG)膠束可與胰島素等帶負電荷的蛋白藥物以靜電作用形成納米尺寸的膠束/胰島素復合物。進一步地，本方法以自制的3-s-PLGA為囊材，采用雙乳化溶劑揮發法(W₁/O/W₂)法分別制備載胰島素(INS-MS)與載膠束/胰島素復合物的3-s-PLGA微球(MIC-MS)。

本發明一個方面涉及一種兩親性嵌段共聚物3-s-PLGA-b-(PEI-PEG)；其中，3-s-PLGA是以膽酸(CA)為引發劑通過開環聚合反應合成的三“臂”PLGA；PEI-PEG是由低分子量PEI與PEG通過脫水縮合相互交聯而成的水溶性交聯共聚物。

在本發明的技術方案中，兩親性嵌段共聚物3-s-PLGA-b-(PEI-PEG)中的3-s-PLGA分子量為10000～25000，優選為16085。

在本發明的技術方案中，兩親性嵌段共聚物3-s-PLGA-b-(PEI-PEG)中的PEI-PEG的分子量為6000～10000，優選為7693。

本發明另一個方面涉及前述兩親性嵌段共聚物3-s-PLGA-b-(PEI-PEG)的合成方法，其包含如下步驟：

1)合成羧基封端的3-s-PLGA-COOH；