[發明專利]一種載電正性膠束/胰島素復合物的PLGA微球及其制備方法

有效

• 申請號: 201811146255.3
• 申請日: 2018-09-29
• 公開（公告）號: CN110964204B
• 公開（公告）日: 2021-03-12
• 發明（設計）人: 曾慶冰;王俊;陳婷婷;李順英
• 申請（專利權）人: 南方醫科大學
• 主分類號: C08G81/00
• 分類號: C08G81/00;C08G63/08;C08G63/87;C08G63/91;B01J13/14;A61K38/28;A61K9/50;A61K47/34;A61P3/10
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務所 11430
• 代理人: 范盈

1.一種兩親性嵌段共聚物3-s-PLGA-b-(PEI-PEG)；其中，3-s-PLGA是以膽酸(CA)為引發劑通過開環聚合反應合成的三“臂”PLGA；PEI-PEG是由低分子量PEI與PEG通過脫水縮合相互交聯而成的水溶性交聯共聚物。

2.兩親性嵌段共聚物3-s-PLGA-b-(PEI-PEG)中的3-s-PLGA分子量為10000～25000，優選為16085。

3.兩親性嵌段共聚物3-s-PLGA-b-(PEI-PEG)中的PEI-PEG的分子量為6000～10000，優選為7693。

4.兩親性嵌段共聚物3-s-PLGA-b-(PEI-PEG)的合成方法，其包含如下步驟：

1)合成羧基封端的3-s-PLGA-COOH；

首先以膽酸為引發劑，采用開環聚合法合成3-s-PLGA共聚物，然后通過DMAP催化丁二酸酐與3-s-PLGA反應合成3-s-PLGA-COOH；

2)合成水溶性聚乙二醇-聚乙烯亞胺交聯共聚物(PEI-PEG)

將羧基化的PEG的羧基與PEI的氨基進行縮合，通過酰胺鍵相交聯，生成交聯聚合物PEI-PEG；

3)合成樹枝狀兩親性嵌段共聚物3-s-PLGA-b-(PEI-PEG)

將3-s-PLGA-COOH中的羧基與PEI-PEG的氨基進行縮合，得到3-s-PLGA-b-(PEI-PEG)。

優選地，步驟1)中采用開環聚合發合成3-s-PLGA共聚物的方法為，D,L-丙交酯和乙交酯在引發劑膽酸和催化劑辛酸亞硒的作用下在100℃-200℃條件下反應，獲得3-s-PLGA共聚物。

優選地，其中步驟1)中通過DMAP催化丁二酸酐與3-s-PLGA反應合成3-s-PLGA-COOH的方法為3-s-PLGA、丁二酸酐和DAMP在堿性條件下室溫反應獲得。

優選地，步驟2)中制備羧基化的PEG的羧基的方法為PEG、丁二酸酐、DMAP在堿性條件下室溫反應獲得。

優選地，步驟2)中羧基化的PEG的羧基與PEI在縮合劑的作用下進行縮合生成PEI-PEG，并進一步將mPEG接枝到PEI-PEG的末端羧基上。

優選地，步驟3)的反應條件為在縮合劑的條件性進行反應。在本發明的技術方案中，所述的縮合劑選自EDC·HCl與HOBt的組合。

5.一種電正性3-s-PLGA-b-(PEI-PEG)膠束，其特征在于，以上述兩親性嵌段共聚物3-s-PLGA-b-(PEI-PEG)制備獲得。

6.根據權利要求5所述的電正性3-s-PLGA-b-(PEI-PEG)膠束，所述電正性3-s-PLGA-b-(PEI-PEG)膠束的制備方法：將3-s-PLGA-b-(PEI-PEG)膠束溶解于DMSO中，再加入與DMSO等體積的水，以透析膜進行透析，并以0.22μm微孔濾膜濾過透析袋中的液體，制備電正性3-s-PLGA-b-(PEI-PEG)膠束。

7.一種載電正性3-s-PLGA-b-(PEI-PEG)膠束/多肽藥物復合物的PLGA微球，其特征在于，其囊材為三臂高分子聚合物3-s-PLGA，3-s-PLGA-b-(PEI-PEG)膠束/多肽藥物復合物為內水相。