[發明專利]2-氨基-3;5-二溴芐基類中間體化合物的制備方法及其應用

在審

• 申請號: 201811132393.6
• 申請日: 2018-09-27
• 公開（公告）號: CN109096196A
• 公開（公告）日: 2018-12-28
• 發明（設計）人: 許磊;肖鵬
• 申請（專利權）人: 蘇州華健瑞達醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D233/56
• 分類號: C07D233/56;C07C213/08;C07C215/44;C07C209/68;C07C211/52;C07C231/10;C07C237/32
• 代理公司: 蘇州威世朋知識產權代理事務所(普通合伙) 32235
• 代理人: 楊林潔

本發明提供一種2?氨基?3,5?二溴芐基類中間體化合物的制備方法，并進一步公開了該2?氨基?3,5?二溴芐基類中間體化合物在制備溴己新和氨溴索中的應用；本發明采用廉價易得的原料2?氨基?3,5?二溴苯甲醛，經還原得到2?氨基?3,5?二溴苯甲醇，反應條件更加溫和；用N'N?羰基二咪唑活化2?氨基?3,5?二溴苯甲醇的羥基生成活性酯，活性酯與N?甲基環己胺和反式對氨基環己醇縮合反應分別得到相應產物；本發明公開的制備方法具有重現性好、工藝簡單、產品純度高、避免產生潛在基因毒雜質的優點，可以進一步提高2?氨基?3,5?二溴芐基類化合物的用藥安全。

技術領域

本發明涉及醫藥化工領域，涉及2-氨基-3,5-二溴芐基類中間體化合物制備方法及其在制備溴己新和氨溴索中的應用。

背景技術

氨溴索(Ambroxol)，化學名：反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴芐基)氨基]-環己醇，美國化學文摘登記號CAS：18683-91-5。氨溴索是由德國Boehringer Ingelheim公司于1984年首先開發上市的藥物，現為世界許多國家批準使用的常用祛痰藥。氨溴索是溴己新的活性代謝產物，臨床上廣泛應用于伴有呼吸道異常分泌的急慢性支氣管炎、支氣管哮喘、新生兒呼吸窘迫癥的治療以及肺部手術的輔助治療，具有毒性低，療效確切等優點。氨溴索的鹽酸鹽收入2010年版中國藥典與2009版英國藥典，有多個制劑品種在臨床上應用。

有關氨溴索的制備方法國內外有許多文獻報道，主要有三類：

(1)以鄰硝基甲苯或其衍生物為原料的第一類合成方法，其中包括：鄰硝基甲苯或其衍生物先與反式-4-氨基環己醇縮合，然后再進行苯環溴化來制備氨溴索的合成路線；鄰硝基甲苯或其衍生物先完成苯環溴化后再與反式-4-氨基環己醇進行縮合來制備氨溴索的合成路線，其中經2-氨基-3，5-二溴苯甲酰氯制備氨溴索的路線，通常需要使用硼氫化鈉或四氫鋁鋰等昂貴試劑；鄰硝基甲苯或其衍生物先進行鄰硝基甲苯衍生物的單溴化，再與反式-4-氨基環己醇縮合、溴化來制備氨溴索的合成路線；(2)以靛紅酸酐為原料，與反式-4-氨基環己醇縮合后再以四氫鋁鋰還原、溴化制備氨溴索的第二類合成方法；(3)以間二溴苯甲酸衍生物為原料，與反式-4-氨基環己醇乙酸酯縮合，再通過脫異吲哚啉環、硼烷還原制備氨溴索的第三類合成方法。

由此可見，制備2-氨基-3,5-二溴芐基類中間體對于溴己新和氨溴索至關重要，目前已經公開的制備方法包括1)芐基氯與胺烷基化法。專利DE2338408A1公開了以2-氨基-3,5-二溴苯甲醇為原料，經氯化亞砜氯代得到芐基氯，再與N-甲基環己胺烷基化反應得到溴己新；而專利ES 526526描述以2-氨基-3,5-二溴苯甲醇為原料，經氯化亞砜氯代得到芐基氯，再與反式對氨基環己醇烷基化反應得到氨溴索；但是上述專利描述溴己新和氨溴索制備方法，缺點為氯代時用氯化亞砜作氯代試劑，對設備要求較高，腐蝕性強，同時可能導致苯環上的溴原子被取代而產生副反應，影響產品質量；而且氯代物為潛在基因毒物質，其殘留風險影響2-氨基-3,5-二溴芐基類化合物的用藥安全。

制備方法2)為羧酸及其衍生物與胺烷酰胺化反應再還原法。文獻J.Label.Compd.Radiopharm 2005；48:429-434描述以2-氨基-3,5-二溴苯甲酸為原料，與N-甲基環己胺反應得到N-甲基-N-環己基-2-氨基-3,5-二溴苯甲酰胺，再經硼氫化鋰還原制得溴己新。專利CN 102050748描述以2-氨基-3,5-二溴苯甲酸為原料，經氯化亞砜氯化后與反式對氨基環己醇得到3,5-二溴-2-氨基-N-反式對羥基環己基苯甲酰，再經硼氫化鋰還原制得氨溴索。上述專利描述溴己新和氨溴索制備方法中，溴己新合成過程中用到縮合劑二環己基碳二亞胺(DCC)的副產物為二環己基脲(DCU)，該物質毒性較大，去除困難，其殘留會影響溴己新的用藥安全；而且氨溴索制備合成過程中用到了氯化亞砜，對設備要求較高，腐蝕性強，同時可能導致苯環上的溴原子被取代而產生副反應，影響產品質量。

因此亟待一種環保、安全、成本低廉、操作簡易便捷的2-氨基-3,5-二溴芐基類中間體及氨溴索和溴己新的方法。

發明內容