[發(fā)明專利]氘代AZD9291化合物的新晶型及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811127660.0
• 申請日: 2018-09-27
• 公開（公告）號: CN110950847B
• 公開（公告）日: 2022-11-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳豫生;耿陽;孟慶國;梁阿朋;牛成山
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江同源康醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61P35/00;A61P11/00
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 徐迅;高一平

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體公開了兩種氘代AZD9291的新晶型，以及晶型的制備方法。本發(fā)明還公開了所述的氘代AZD9291的晶型在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。通過常溫與加速穩(wěn)定性研究，結(jié)合混懸實驗與DVS數(shù)據(jù)，本發(fā)明提供的氘代AZD9291晶型A與晶型C相比其他晶型均為穩(wěn)定的晶型，晶型穩(wěn)定性好。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及氘代AZD9291的新晶型，同時還公開了晶型物的制備方法及用途。

背景技術(shù)

表皮生長因子受體EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是erbB受體家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶的一種。當與生長因子配體(例如表皮生長因子(EGF))結(jié)合時，受體可以與附加的EGFR分子發(fā)生同源二聚，或者與另一家族成員(例如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)、或者erbB4(HER4))發(fā)生異源二聚。erbB受體的同源二聚和/或異源二聚導致胞內(nèi)域中關(guān)鍵酪氨酸殘基的磷酸化，并且導致對參與細胞增殖和生存的許多細胞內(nèi)信號傳導通路的刺激。erbB家族信號傳導的失調(diào)促進增殖、侵入、轉(zhuǎn)移、血管生成和腫瘤細胞生存，并且已在許多的人類癌癥中(包括肺癌、頭頸部癌和乳腺癌等)得到描述。

因此，以erbB家族為代表的作為抗癌藥物開發(fā)的合理靶點，如靶向EGFR或erbB2的許多藥物現(xiàn)在已經(jīng)在臨床上廣泛的應(yīng)用，包括吉非替尼(IRESSA^TM)、厄洛替尼(TARCEVA^TM)和拉帕替尼(TYKERB^TM)等。New England Journal of Medicine(2008)(第358期，1160-1174)和Biochemical and Biophysical Research Communications(2004)(第319期，1-11)中都提供了對erbB受體信號傳導及其在腫瘤發(fā)生中的參與的詳細論述。

肺癌是全球發(fā)病率最高的癌癥，在中國肺癌發(fā)病率位居所有癌癥中第一位，也是中國發(fā)病率和死亡率最高的癌癥。在中國的肺癌病人中，大約30％的病人具有EGFR突變，其中L858R和外顯子19缺失突變占大約90％以上，這類病人對EGFR抑制劑更為敏感。現(xiàn)有已上市第一代EGFR抑制劑如厄洛替尼、吉非替尼等對這類病人有較好的療效，能夠使其中60％以上的病人腫瘤縮小，明顯延長病人的無進展生存期。但絕大多數(shù)病人在6-12個月會獲得耐藥，這種耐藥模式是EGFR的進一步突變，這就降低了其對第一代EGFR抑制劑的敏感性。這些突變中最常見的是所謂的“gatekeeper”突變T790M(Science,2004,Vol.304,1497-1500；New England Journal of Medicine 2004,350,2129-2139)。由原來在該位點的L-蘇氨酸(T)為L-甲硫氨酸(M)所替代，變異后的EGF酪氨酸激酶R不再與吉非替尼、厄洛替尼結(jié)合，從而使第一代EGFR抑制劑將不再起效，導致這類病人目前處于無藥可用的狀態(tài)。臨床發(fā)現(xiàn)對第一代EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥的病人中有50％檢測都有EGFR T790M突變。在T790M突變細胞系H1975中第一代EGFR抑制劑，如吉非替尼和厄洛替尼，均大于3μM，基本沒有活性。

為了提高對耐藥EGFR T790M等突變的抑制活性，WO2013014448公開了可作為EGFR抑制劑的嘧啶衍生物及其治療癌癥的用途，其中，G選自4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基或吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基，R²為甲基或甲氧基，結(jié)構(gòu)如下：

在該專利公開文獻中，如式Ⅲ所示的化合物(AZD9291)已于2015年11月13日獲美國FDA加速批準(商品名：Tagrisso，AZD9291)上市，用于治療表皮生長因子受體EGFR T790M突變陽性的晚期非小細胞肺癌患者。