[發明專利]一種制備3-(2-噻吩基)-L-丙氨酸的方法

有效

• 申請號: 201811120790.1
• 申請日: 2018-09-25
• 公開（公告）號: CN109055452B
• 公開（公告）日: 2021-01-26
• 發明（設計）人: 喬浩;于榮華;趙航宇;劉存禮;蔡家威
• 申請（專利權）人: 南京工業大學
• 主分類號: C12P17/00
• 分類號: C12P17/00
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務所 32237
• 代理人: 胡建華

本發明公開了一種制備3?(2?噻吩基)?L?丙氨酸的方法，包括以下步驟：(1)將海因、2?噻吩甲醛在惰性氣體保護下在催化劑和水的存在下發生縮合反應，得到2?噻吩亞海因；(2)將所述2?噻吩亞海因在惰性氣體保護下在堿和水的存在下發生水解反應，得到2?噻吩丙酮酸反應液；(3)向步驟(2)得到的反應液中加入水、L?天冬氨酸，在L?天冬氨酸轉氨酶的作用下發生酶轉化反應，得到3?(2?噻吩基)?L?丙氨酸。本發明操作簡便、安全、高效，反應條件溫和，污染較小，具有較高的反應收率和較好的產品品質，適于工業化生產。

技術領域

本發明屬于多肽合成領域，具體涉及一種制備3-(2-噻吩基)-L-丙氨酸的方法。

背景技術

3-(2-噻吩基)-L-丙氨酸是一種重要的氮、硫雜環化合物，其衍生物具有良好的抗癌、抗瘧疾、抗菌、抗氧化及抗病毒等多種生物活性，被廣泛用于藥物分子的研發和篩選，屬于雜環非天然氨基酸，主要用于多肽合成、醫藥化工等領域，可以作為細菌培養的常用抑制劑，在腫瘤化學治療的研究方面，研究帶有噻吩基氨基酸的抗代謝物是一個新的研究方向。

目前現有技術中，非天然氨基酸3-(2-噻吩基)-L-丙氨酸的制備方法路線為2類：1、化學合成3-(2-噻吩基)-L-丙氨酸，2-噻吩甲醛轉化為氯甲基衍生物，然后與N-保護的氨基丙二酸二乙酯偶聯，形成的二乙基酯堿性水解產生N-保護的氨基丙二酸，其在沸騰的甲苯中脫羧。在最后步驟中，除去保護基團，得到3-(2-噻吩基)-DL-丙氨酸，然后在解氨酶(PAL)的作用下，分離得到相應的L型丙烯酸酯，L型丙烯酸酯在氨水和PAL的作用下，離子交換樹脂分離提取，得到3-(2-噻吩基)-DL-丙氨酸(Paizs，Csaba；Katona，Adrian；Retey，Janos Chemistry-A European Journal，2006，vol.12，#10p.2739-2744)。2、將2-噻吩甲醇通過羥基酰氯化做成氯甲基噻吩，再經過和金屬鈉和乙醇和乙酰氨基丙二酸二乙酯混合合成，再加入酰化酶拆分得到3-(2-噻吩基)-L-丙氨酸。這些方法工藝繁瑣，使用溶劑量大，且成本高，不適宜商業化生產。

發明內容

本發明目的在于克服現有工藝中存在的繁瑣性、成本高、收率低等技術問題，提供一種非天然氨基酸3-(2-噻吩基)-L-丙氨酸的制備方法，該方法簡單易控制、成本低、使用溶劑少，污染小，適宜于規模化生產。

為了達到上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

一種制備雜環非天然氨基酸3-(2-噻吩基)-L-丙氨酸的方法，包括以下步驟：

(1)將海因、2-噻吩甲醛在惰性氣體保護下在催化劑和水的存在下發生縮合反應，得到2-噻吩亞海因；

(2)將所述2-噻吩亞海因在惰性氣體保護下在堿和水的存在下發生水解反應，得到2-噻吩丙酮酸反應液；

(3)向步驟(2)得到的2-噻吩丙酮酸反應液中加入水、L-天冬氨酸，在L-天冬氨酸轉氨酶(AST)的作用下發生酶轉化反應，得到3-(2-噻吩基)-L-丙氨酸。

本發明反應式如下：

步驟(1)中，所述催化劑為乙醇胺、正丙醇胺、異丙醇胺或正丁醇胺，優選為乙醇胺。2-噻吩甲醛、海因和催化劑的摩爾比為1∶(1.00～1.50)∶(0.02～0.50)，優選1∶(1.05～1.10)∶(0.05～0.20)，更優選1∶1.05∶0.08。

步驟(1)包括以下步驟：將海因、催化劑和水混合，得到混合溶液，在惰性氣體保護下于10～20℃向所述混合溶液中滴加2-噻吩甲醛，加畢在80～90℃反應直至溶液中不存在2-噻吩甲醛，然后再在95～105℃反應，得到2-噻吩亞海因。

優選地，在惰性氣體保護下于10～15℃向所述混合溶液中滴加2-噻吩甲醛。