[發明專利]用于治療疾病的三環DNA反義寡核苷酸、組合物和方法在審
| 申請號： | 201811113867.2 | 申請日： | 2010-04-09 |
| 公開（公告）號： | CN109576268A | 公開（公告）日： | 2019-04-05 |
| 發明（設計）人： | 丹尼爾·舒佩利;克里斯蒂安·盧曼;丹尼斯·弗靈;路易斯·加西亞;托馬斯·沃伊特 | 申請（專利權）人： | 肌肉學研究協會;索邦大學;伯爾尼大學;法國國家科學研究中心 |
| 主分類號： | C12N15/113 | 分類號： | C12N15/113;C12N15/11;A61K31/711;A61K31/712;A61P21/00;A61P19/08 |
| 代理公司： | 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219 | 代理人： | 楊青;穆德駿 |
| 地址： | 法國*** | 國省代碼： | 法國;FR |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 可用 三環 掩蔽 反義寡核苷酸 肌養蛋白 環序列 內含子 突變 治療 肌強直性營養不良 杜氏肌營養不良 剪接 脊髓性肌萎縮 外顯子跳躍 重復序列 基因 外顯子 介導 跳過 蛋白 補充 加工 恢復 | ||
1.一種三環DNA反義寡核苷酸(tc-DNA AON)，其用于促進肌養蛋白pre-mRNA加工期間外顯子的跳躍，所述tc-DNA AON含有10至18個三環核苷酸，其中所述tc-DNA AON的8-16個或6-14個核苷酸與肌養蛋白pre-mRNA的內含子剪接供體位點互補，其中所述tc-DNA AON的2-8個核苷酸與肌養蛋白pre-mRNA的外顯子區互補，并且所述內含子剪接供體位點與所述外顯子區毗連并位于其5’端。
2.權利要求1的tc-DNA AON，其中所述tc-DNA AON的長度選自(i)12至16個核苷酸之間；(ii)13至15個核苷酸之間；以及(iii)15個核苷酸。
3.權利要求1的tc-DNA AON，其中所述tc-DNA AON包含6至14個與所述內含子剪接供體位點互補的核苷酸。
4.權利要求1的tc-DNA AON，其中所述tc-DNA AON包含2至5個與所述外顯子區互補的核苷酸。
5.權利要求1的tc-DNA AON，其中在所述肌養蛋白pre-mRNA加工期間被跳過的外顯子是外顯子23或外顯子51。
6.權利要求5的tc-DNA AON，其中當被跳過的外顯子是外顯子23時，所述tc-DNA AON包含核苷酸序列5’-AACCTCGGCTTACCT-3’(SEQ ID NO:1)，或者是M23D(+02-13)(SEQ ID NO:1)，并且當被跳過的外顯子是外顯子51時，所述tc-DNA AON包含選自5’-AGAAATGCCATCTTC-3’(SEQ ID NO:2)、5’-AAATGCCATCTTCCT-3’(SEQ ID NO:3)和5’-TGCCATCTTCCTTGA-3’(SEQID NO:4)的核苷酸序列，或者是H51(+68+82)(SEQ ID NO:2)或H51(+70+84)(SEQ ID NO:3)或H51(+73+87)(SEQ ID NO:4)。
7.一種三環DNA反義寡核苷酸(tc-DNA AON)，其用于促進SMN2 pre-mRNA加工期間包含非典型外顯子，所述tc-DNA AON含有10至18個三環核苷酸，其中所述tc-DNA AON與SMN2pre-mRNA的內含子沉默序列(ISS)互補。
8.權利要求7的tc-DNA AON，其中所述tc-DNA AON的長度選自(i)12至16個核苷酸之間；(ii)13至15個核苷酸之間；以及(iii)15個核苷酸。
9.權利要求7的tc-DNA AON，其中所述SMN2 pre-mRNA中的所述非典型外顯子是外顯子7，并且所述內含子沉默序列是ISS-N1。
10.權利要求9的tc-DNA AON，其中所述tc-DNA AON包含核苷酸序列5’-CUUUCAUAAUGCUGG-3’(SEQ ID NO:5)，或者是SMN2i7(10；25)(SEQ ID NO:5)。
11.一種三環DNA反義寡核苷酸(tc-DNA AON)，其用于促進SMN2 pre-mRNA加工期間包含非典型外顯子，所述tc-DNA AON由10-18個三環核苷酸構成，其中所述tc-DNA AON與SMN2pre-mRNA的末端莖-環(TSL)互補。
12.權利要求11的tc-DNA AON，其中所述tc-DNA AON的長度選自(i)12至16個核苷酸之間；(ii)13至15個核苷酸之間；以及(iii)13個核苷酸。
13.權利要求11的tc-DNA AON，其中所述SMN2 pre-mRNA中的所述非典型外顯子是外顯子7，并且所述末端莖-環是TSL2。
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