[發明專利]鹽酸達泊西汀有關物質、其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201811110683.0
• 申請日: 2018-09-21
• 公開（公告）號: CN110937984B
• 公開（公告）日: 2022-05-03
• 發明（設計）人: 金燦;巫循偉;屠金月;吳靈靜;王琦;王利春;王晶翼
• 申請（專利權）人: 蘇州科倫藥物研究有限公司
• 主分類號: C07C41/30
• 分類號: C07C41/30;C07C43/23;C07C41/16;C07C213/08;C07C213/02;C07C217/48;G01N30/02
• 代理公司: 北京派特恩知識產權代理有限公司 11270
• 代理人: 王艷波;張穎玲

本發明涉及鹽酸達泊西汀的有關物質、其制備方法及其應用。所述有關物質為(R)?3?((R)?3?(萘?1?氧基)?1?苯基丙氧基)?1?苯基丙?1?醇和/或(S)?N,N?二甲基?3?((R)?3?(萘?1?氧基)?1?苯基丙氧基)?1?苯基丙?1?胺及其鹽，尤其是鹽酸鹽。在鹽酸達泊西汀及其中間體、原料藥和制劑的生產、質檢中檢測和控制本發明提供的有關物質，有利于進一步提高鹽酸達泊西汀的藥物質量，減少可能存在的副作用，有利于提高用藥安全性。

技術領域

本發明涉及鹽酸達泊西汀有關物質、其制備方法和應用。

背景技術

鹽酸達泊西汀為短效選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)，主要用于18至 64歲患者的早泄治療，由阿爾扎(Alza)公司(強生子公司)與美納里尼集團 (Menarini Group)共同開發，2009年2月在在歐盟、新西蘭、韓國等多個國家和地區獲批上市。2013年12月在中國正式上市。中文化學名：(+)-(S)-N,N- 二甲基-(α)-[2-(1-萘基氧)乙基]芐胺鹽酸鹽。結構式為：

鹽酸達泊西汀產品質量的關鍵在于其雜質的控制。因此提供鹽酸達泊西汀的雜質作為雜質對照品，用于原料藥或后續制劑的質量控制，具有重要意義。

在國家食品藥品監督管理總局(CFDA)的進口藥品注冊標準中披露了鹽酸達泊西汀五個有關物質，如下表1所示：

表1：已披露的有關物質

然而，發明人在鹽酸達泊西汀合成工藝的研究中，發現上述雜質研究不充分，還存在未披露的新的雜質。因此有必要進一步對其他可能存在的有關物質進行研究，以進一步提高鹽酸達泊西汀的藥物質量。

發明內容

本發明人在鹽酸達泊西汀合成工藝的研究中，在現有技術的基礎上發現了新的有機雜質A及其前體，如下表2所示：

表2：本發明的新有關物質

雜質A包括萘酚氧基結構、苯基結構以及脂肪胺基結構。采用Derek軟件對新雜質潛在基因毒性進行預測，結果為有可能陽性(at least plausible)，因此有必要進行研究并加以控制。

為分析雜質來源，本發明人研究了現有的鹽酸達泊西汀的制備工藝。專利 US 5,292,962中公開了相關合成工藝路線如下所示：

該工藝路線，以(R)-3-氯苯丙醇和1-萘酚為起始物料，在縛酸劑的作用下發生縮合反應，得到中間體1((R)-3-(萘-1-基氧基)-1-苯基丙-1-醇同1-萘酚)；接著，在縛酸劑的作用下，中間體1分別和甲基苯磺酰氯(MSCl)以及二甲胺 (DMA)發生雙分子親核取代反應，得到中間體2；最后，中間體2與HCl反應得到鹽酸達泊西汀粗品，在異丙醇(IPA)中精制，得到鹽酸達泊西汀精制品。

上述工藝路線中，起始物料(R)-3-氯苯丙醇和1-萘酚均是已商業化的可獲得的化工品，性質穩定，易于儲存和運輸，且該合成工藝成熟，具有較高的工業價值，已作為鹽酸達泊西汀的普遍制備方法。

然而，在制備鹽酸達泊西汀的中間體1的反應過程中，SM1與SM2發生親核取代反應，生成中間體1過程中產生雜質A前體。反應過程如下式 所示：

雜質A前體繼續參與下一步反應，分別與甲基磺酰氯和二甲胺反應，生成雜質A后繼續與鹽酸形成雜質A的鹽酸鹽，如下式 所示：