[發明專利]鹽酸達泊西汀有關物質、其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201811110683.0
• 申請日: 2018-09-21
• 公開（公告）號: CN110937984B
• 公開（公告）日: 2022-05-03
• 發明（設計）人: 金燦;巫循偉;屠金月;吳靈靜;王琦;王利春;王晶翼
• 申請（專利權）人: 蘇州科倫藥物研究有限公司
• 主分類號: C07C41/30
• 分類號: C07C41/30;C07C43/23;C07C41/16;C07C213/08;C07C213/02;C07C217/48;G01N30/02
• 代理公司: 北京派特恩知識產權代理有限公司 11270
• 代理人: 王艷波;張穎玲

1.一種如下結構所示雜質A前體化合物：

2.一種制備權利要求1所述的雜質A前體化合物的方法，所述方法按以下反應路線A進行：

其中，所述方法包括：式SM1所示化合物與中間體1所示化合物在堿性條件下反應生成所述雜質A前體化合物；或者

按以下反應路線B進行：

其中，所述方法包括：式SM1所示化合物與式SM2所示化合物在堿性條件下反應生成所述雜質A前體化合物。

3.根據權利要求2所述的方法，其中，所述方法還包括以下步驟：

在反應結束后將反應液滴入冰水使產物沉淀，過濾得到濕產物；

濕產物用水和低極性溶劑分別打漿、過濾；和

收集低極性溶劑的濾液并除去溶劑。

4.根據權利要求3所述的方法，其中，所述低極性溶劑為選自C5-C12烷烴和C5-C8環烷烴中的一種或多種。

5.根據權利要求3所述的方法，其中，所述低極性溶劑為選自正戊烷、正己烷、正庚烷、環己烷和石油醚中的一種或多種。

6.根據權利要求2～5中任一項所述的方法，其中，反應路線B中，式SM1所示化合物與式SM2所示化合物的摩爾比為1:1到3:1。

7.根據權利要求6所述的方法，其中，反應路線B中，式SM1所示化合物與式SM2所示化合物的摩爾比為2:1。

8.一種如下結構所示雜質A或其鹽酸鹽：

9.一種制備權利要求8所述的雜質A或其鹽酸鹽的方法，按以下反應路線進行：

其中，X為鹽酸，

所述方法包括：

雜質A前體分別與酯化試劑及縛酸劑發生酯化反應，并進一步加入二甲胺進行胺化反應得到雜質A；和

可選地，將雜質A溶解于有機溶劑中，加入鹽酸，反應得到所述雜質A的鹽酸鹽。

10.根據權利要求9所述的方法，其中所述雜質A前體事先溶解于二氯甲烷或四氫呋喃中；和

所述二甲胺以氣體形式通入反應液中反應1小時以上。

11.根據權利要求9所述的方法，其中所述二甲胺以氣體形式通入反應液中反應3-16小時。

12.根據權利要求9所述的方法，其中酯化反應體系溫度為-5-35℃。

13.根據權利要求12所述的方法，其中所述酯化反應體系溫度為0-5℃。

14.根據權利要求9～13中任一項所述的方法，其中所述酯化試劑選自甲基磺酰氯和對甲基苯磺酰氯；

所述雜質A前體與酯化試劑的摩爾比為1:1到1:10；

所述縛酸劑選自三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯、三甲胺和N-甲基嗎啉。

15.根據權利要求14所述的方法，其中所述雜質A前體與酯化試劑的摩爾比為1:2。

16.根據權利要求14所述的方法，其中所述縛酸劑為三乙胺。

17.根據權利要求9～13中任一項所述的方法，其中，所述有機溶劑選自乙酸異丙酯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醚、四氫呋喃和乙酸甲酯。

18.權利要求1所述的雜質A前體在鹽酸達泊西汀中間體1的質量控制中的用途，所述中間體1如以下化學式所示：