[發明專利]一種抗哮喘藥普侖司特中間體的工業制備方法

在審

• 申請號: 201811110042.5
• 申請日: 2018-09-21
• 公開（公告）號: CN110938052A
• 公開（公告）日: 2020-03-31
• 發明（設計）人: 劉軍;向琨
• 申請（專利權）人: 重慶圣華曦藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D311/24
• 分類號: C07D311/24
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種普侖司特中間體N?(2?氰基?4?氧代?4H?色烯?8?基)?4?(4?丁氧苯基)苯甲酰胺（簡稱式一）的制備方法，該方法具體指4?氧代?8?[4?(4?丁氧苯基)苯甲酰胺]?4H?色烯?2?甲酰胺（簡稱式二）經脫水反應制備N?(2?氰基?4?氧代?4H?色烯?8?基)?4?(4?丁氧苯基)苯甲酰胺。所述普侖司特中間體式一的制備方法收率高，顏色好，純度高，利于工業化生產。

技術領域

本發明涉及醫療化工藥物技術領域，更具體的說涉及一種普侖司特中間體的工業制備方法。

背景技術

哮喘是一種慢性呼吸道疾病，被世衛組織列為四大頑疾之一。在哮喘藥品大類中，白三烯受體拮抗劑類藥品市場份額增長最快。普侖司特(Pranlukast)是由日本小野公司開發，僅選擇性抑制白三烯受體，對花生四烯酸代謝酶幾乎無影響，同時對乙酰膽堿、5-羥色胺等也無拮抗作用；在臨床應用上對特應型的哮喘、其他類型的支氣管哮喘均有良好的治療效果，市場前景巨大，是三大白三烯受體拮抗劑(LTRAs)之一。

普侖司特制備方法較多，最經典也最適宜大生產的制備方法為：以N-(3-乙酰基-2-羥基苯基)-4-(4-丁氧基苯基)苯甲酰胺為起始原料，經縮合成環、胺解、脫水、成四氮唑四步反應制得普侖司特。制備路線如下：

。

發明人在大量的實踐中發現，采用該路線制備的普侖司特顏色差、總收率低、純度低，這不能達到制劑對原料藥的質量要求；并且，由于原研日本小野公司將普侖司特開發為素片形式上市，為了增加患者的順應性和安全性，對普侖司特原料藥的顏色和雜質更提出了非常嚴格的要求(顏色為白色，總雜低于0.1%)。發明人對雜質和顏色進行溯源研究，發明人發現：普侖司特的顏色差和純度低的主要原因由脫水反應步驟引起的。

在該步脫水反應中，4-氧代-8-[4-(4-丁氧苯基)苯甲酰胺]-4H-色烯-2-甲酰胺（簡稱式二）經脫水制備N-(2-氰基-4-氧代-4H-色烯-8-基)-4-(4-丁氧苯基)苯甲酰胺（簡稱式一）時，反應液顏色變深，得到的式一中間體顏色差、純度低；該式一中間體的顏色和含量直接影響普侖司特顏色和純度。

因此，迫切需要新的式二制備式一的方法，使制得的式一中間體顏色好，純度高，收率高。

發明內容

鑒于上述的問題，本發明為了避免現有制備普侖司特中間體N-(2-氰基-4-氧代-4H-色烯-8-基)-4-(4-丁氧苯基)苯甲酰胺過程中的缺陷，而提供了一種新的制備方法。

該步脫水反應有大量文獻報道，主要運用了兩種試劑：N,N-二甲基甲酰胺（縮寫為DMF）和三氯氧磷（POCl₃）。DMF和POCl₃生成Vilsmeier試劑，該試劑發揮脫水作用。黃憲主編的《新編有機合成化學》510頁描述了：為了加速脫水效率，往往加入食鹽或則堿性物質（如吡啶或其他叔胺）作脫水助劑。

該步反應中，如果不加脫水助劑或加入食鹽作脫水助劑，收率低、純度低、雜質大，華東理工大學石剛撰寫的碩士學位論文《抗哮喘藥普侖司特合成工藝的研究》28頁也報道了這種情況，得到的式一中間體為灰白色固體，收率71.2%，含量87.7%；如果加入吡啶或其他叔胺作脫水助劑，盡管收率和含量都較好，但式一中間體顏色太差，為深紅色（原因可能為吡啶或其他叔胺等有機堿氧化導致），直接影響最終產品普侖司特的顏色。該步反應，既要使制得的式一中間體顏色好，又要使其雜質小、含量高、收率高，目前的技術依然達不到這樣的目的。