[發明專利]一種制備二溴衛茅醇的方法

在審

• 申請號: 201811106002.3
• 申請日: 2018-09-21
• 公開（公告）號: CN109053372A
• 公開（公告）日: 2018-12-21
• 發明（設計）人: 董秋月;楊彩花
• 申請（專利權）人: 杭州更藍生物科技有限公司
• 主分類號: C07C29/62
• 分類號: C07C29/62;C07C31/42;B01J31/02
• 代理公司: 杭州橙知果專利代理事務所(特殊普通合伙) 33261
• 代理人: 李品

本發明公開了一種制備二溴衛茅醇的方法，反應中加入1?丙基?3?丙磺酸咪唑硫酸氫鹽離子液體催化劑，溴化氫在較低濃度時仍然可以順利反應，在反應中加入提供溴離子的物質，能提高反應選擇性、催化反應的速率，有效地促進反應進行，提升二溴衛矛醇的收率。本發明提供的方法成本低、操作簡單，安全環保，易于工業化應用。

技術領域

本發明屬于藥物中間體領域，具體涉及一種制備二溴衛茅醇的方法。

背景技術

二溴衛矛醇又稱二溴半乳糖醇，外文名：Dibromidulcitol,Mitolactol,D-galactitol.，外文縮寫：DBD；化學名：1，6-二溴-1，6-二脫氧衛矛醇；分子式：C6H12Br2O4。結構如下：

二浪衛茅醇(Dibromoeluleitol,縮寫DBD)系具抗腫瘤活性的糖類衍生物,國內外研究證明動物實驗有廣泛的抗腫瘤活性,能干擾DNA、RNA及蛋白質的合成,是一細胞周期非特異性藥。十多年來匈牙利和美國等對該藥進行了廣泛的綜合研究,有的學者認為DBD可能成為臨床腫瘤學中重要的新抗癌劑。我國近幾年來也曾有個別地區用少量試制品在臨床試用的報導。我們在南蛇藤根抗病毒有效成分的研究中,發現南蛇藤根中衛茅醇含量高達1拓左右(以干粉汁)。為了充分利用江西這一豐富的中草藥資源,我們以南蛇藤提取的衛茅醇為原料合成了抗癌劑二嗅衛茅醇。

經江西國藥廠試制成片劑,并在江西醫學院二附院內科用以治療慢性粒細胞白血病患者,獲關于二溴衛矛醇的合成，已公開了以下制備方法：

“抗癌劑二溴衛茅醇的合成”《江西醫學院學報》1984年第二期公開的制備方法為：在常壓下從衛茅醇合成二溴衛茅醇最佳溫度為90℃(±1℃)適宜加熱時間為9小時；氫溴酸濃度應不低于69-70％，否則收率大大降低；重結晶溶液沸點不能太高，加熱時間不能太長，否則都會顯著降低產率。采用該方法得到的重結晶二溴衛矛醇最高收率為40％(以摩爾計)。

“水溶液中二溴衛茅醇的穩定性指示高壓液相色譜”《國外醫藥.合成藥.生化藥.制劑分冊》1989年第10卷第4期，亦提到了二溴衛矛醇的制備方法：將半乳糖醇400mg置于冷凍玻璃反應釜并溶于濃HBr1.2ml中，密閉該容器，在70℃水浴中加熱12小時，將混合液倒入3g冰中，DBD立即結晶，待冰全部溶解后，濾過，濾渣溶于熱甲醇中，重結晶?！痹摲椒]有公開二溴衛矛醇的收率。

按目前已公開的技術方法，所得的二溴衛矛醇結晶純度低、收率不穩定；相應的精制手段也未見任何的公開報道。

發明內容

本發明的目的是提供一種制備二溴衛茅醇的方法。

本發明的目的是通過下列措施實現的：該方法是向提供溴離子的物質與極性溶劑組成的混合溶劑中加離子液體催化劑，然后同時滴加氫溴酸溶液和衛茅醇，在1-丙基-3-丙磺酸咪唑硫酸氫鹽離子液體催化劑的作用下，氫溴酸和衛茅醇發生溴化反應，制得二溴衛茅醇溶液，反應液靜置分層，分離1-丙基-3-丙基咪唑六氟磷酸鹽離子液體層和產物層，產物層用水洗滌至中性，抽干，得二溴衛矛醇粗品，加粗品重量0.5～100倍、體積百分比濃度不低于50％的乙醇浸泡0.1小時以上，抽干，低溫減壓干燥，得二溴衛矛醇粗結晶。

所述氫溴酸溶液為濃度為40～62％，優選地，所述的水溶液濃度為48～62％。所述的氫溴酸溶液加入量為衛茅醇重量的1～20倍，優選為3～15倍，最優選為5～10倍。

所述離子液體催化劑的用量占氫溴酸和衛茅醇原料總量的10～20wt％。

所述的離子液體催化劑為1-丙基-3-丙磺酸咪唑硫酸氫鹽離子液體催化劑，所述催化劑的用量占溴化氫和衛茅醇原料總量的10～20wt％。