[發明專利]5-氟-3-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮的合成方法

有效

• 申請號: 201811099798.4
• 申請日: 2018-09-20
• 公開（公告）號: CN109134410B
• 公開（公告）日: 2022-03-25
• 發明（設計）人: 沙宇;蔣清乾;李曉利;付更艷;孫維全;陳家奇;石博文;郭奧鋒
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D307/88
• 分類號: C07D307/88;C07D209/48;C07C51/09;C07C65/30;C07B57/00
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發明屬于醫藥技術領域，涉及5?氟?3?甲基異苯并呋喃?1(3H)?酮的合成方法，即以鄰苯二甲酰亞胺為起始原料，經硝化、還原、環化、重氮化、溴代、酯化等8步反應得到5?氟?3?甲基異苯并呋喃?1(3H)?酮。本發明實現了抗腫瘤藥物勞拉替尼(PF?06463922)關鍵中間體5?氟?3?甲基異苯并呋喃?1(3H)?酮的制備，總收率可達7.0％以上，操作簡單，后處理方便，耗時短，成本低，利于實現工業化，該中間體與1?甲基?3–((甲氨基)甲基)?1H?吡唑?5?腈經過氨解、取代、偶聯、手性拆分等反應步驟最終合成勞拉替尼，為抗腫瘤藥物勞拉替尼的合成提供了新的方法。

技術領域

本發明涉及藥物技術領域，涉及藥物勞拉替尼(PF-06463922)關鍵中間體5-氟-3-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮和(S)-5-氟-3-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮的合成方法。該中間體與1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1H-吡唑-5-腈經過氨解、取代、偶聯、手性拆分等反應步驟最終合成勞拉替尼，為抗腫瘤藥物勞拉替尼的合成提供了新的方法。

背景技術

勞拉替尼(PF-06463922)是美國輝瑞(Pfizer)公司通過對克唑替尼(Crizotinib)改造的ALK抑制劑，該藥物2014年進入臨床試驗，用于肺癌的治療，主要針對第一代ALK抑制劑克唑替尼耐藥和第二代ALK抑制劑色瑞替尼(Ceritinib)和艾樂替尼(Alectinib)耐藥的非小細胞肺癌患者。在其發表的專利WO 2013132376，US 8680111，JP 2015510879，EP2822953，CN 104169286，US 2016115178，WO 2014207606中，介紹了該藥物及其中間體的四條合成路線，有關中間體5-氟-3-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮的合成方法，專利WO2013132376給出了一種合成方法，但是其合成路線長，成本高，耗時長，收率低。因此，有必要開發一種新的制備方法，具有原料易得、步驟短、成本低、后處理操作簡便的優點，易于工業化。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種5-氟-3-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮和(S)-5-氟-3-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮的合成方法。

本發明是通過如下技術方案實現的：

以鄰苯二甲酰亞胺為起始原料，經硝化、還原、環化、重氮化、溴代、酯化等8步反應得到5-氟-3-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮；

以5-氟-3-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮為原料，經過手性拆分、內酯化合成(S)-5-氟-3-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮。

本發明實現了抗腫瘤藥物勞拉替尼(PF-06463922)關鍵中間體5-氟-3-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮和(S)-5-氟-3-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮的制備，總收率可達6.1％以上，操作簡單，后處理方便，耗時短，成本低，利于實現工業化，為抗腫瘤藥物勞拉替尼的合成提供了新的方法。

本發明包括如下步驟：

5-氟-3-甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮的制備方法如下：

(1)鄰苯二甲酰亞胺在濃硫酸和硝酸的混酸條件下反應制得4-硝基鄰苯二甲酰亞胺；

(2)4-硝基鄰苯二甲酰亞胺與氯化亞錫反應制得4-氨基鄰苯二甲酰亞胺；

(3)4-氨基鄰苯二甲酰亞胺在堿性條件下與鋅粉反應，制得5-氨基異苯并呋喃-1-酮；

(4)5-氨基異苯并呋喃-1-酮在鹽酸溶液條件下，與亞硝酸鈉以及氟硼酸鈉進行反應制得5-氟硼酸重氮基異苯并呋喃-1-酮；

(5)5-氟硼酸重氮基異苯并呋喃-1-酮與鐵粉反應制得5-氟異苯并呋喃-1-酮；