[發(fā)明專利]一種四氫葉酸鈣的合成方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201811098908.5
• 申請日: 2018-09-19
• 公開（公告）號: CN108976232A
• 公開（公告）日: 2018-12-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葛月蘭;湯偉彬;文佺佺
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇紅豆杉藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D475/04
• 分類號: C07D475/04
• 代理公司: 北京潤文專利代理事務(wù)所(普通合伙) 11317
• 代理人: 韓豐年

本發(fā)明公開了一種四氫葉酸鈣的合成方法,包括以下步驟：S1：將葉酸懸浮在水中，加入1moL/LNaOH溶液，攪拌溶解，在通氮?dú)獾沫h(huán)境下，加入NaHSO3；S2：通過活性炭進(jìn)行脫色、過濾，且在濾液中添加維生素C，抽濾，水洗固體，抽干得固體，即四氫葉酸；S3：將四氫葉酸轉(zhuǎn)移至燒瓶中，持續(xù)通入氮?dú)猓蚍磻?yīng)液中加入甲酸乙酯，而后加入無水乙醇，室溫放置，產(chǎn)生沉淀，抽濾，而后抽干，干燥，即得中間化合物；本發(fā)明制備的四氫葉酸鈣，制備成本低，且操作簡單，同時(shí)在制備時(shí)的穩(wěn)定性大大提高，通過控制PH值，可在PH區(qū)間內(nèi)提高產(chǎn)量，且紫外光密度比值高，所含雜質(zhì)低，生產(chǎn)原料易得，故便于大規(guī)模推廣使用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種四氫葉酸鈣的合成方法。

背景技術(shù)

四氫葉酸及四氫葉酸鈣是重要的葉酸類衍生物，均可以葉酸為反應(yīng)物而值得，它們在生物活性和藥用價(jià)值燈方面都具有很多優(yōu)勢，相比葉酸，它們作為食品添加劑或者藥物時(shí)，具有更換的生物利用度，因此，研究葉酸衍生物的合成具有重要意義。而如今的四氫葉酸鈣的生產(chǎn)制備產(chǎn)量產(chǎn)率低，使得在規(guī)模化生產(chǎn)的過程中，生產(chǎn)效率降低，影響四氫葉酸鈣的推廣化使用。

因此，我們提出了一種四氫葉酸鈣的合成方法用于解決上述問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的如今的四氫葉酸鈣的生產(chǎn)制備產(chǎn)量產(chǎn)率低，使得在規(guī)模化生產(chǎn)的過程中，生產(chǎn)效率降低，影響四氫葉酸鈣的推廣化使用的缺點(diǎn)，而提出的一種四氫葉酸鈣的合成方法。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案：

本發(fā)明提出的一種四氫葉酸鈣的合成方法，包括以下步驟：

S1：將葉酸懸浮在水中，加入1moL/LNaOH溶液，攪拌溶解，在通氮?dú)獾沫h(huán)境下，加入NaHSO3,保持溫度40-60℃，持續(xù)40-60min；

S2：通過活性炭進(jìn)行脫色、過濾，且在濾液中添加維生素C，用2moL/L HCL調(diào)PH至3-3.5，產(chǎn)生淡黃色固體，抽濾，水洗固體，抽干得固體，即四氫葉酸；

S3：將四氫葉酸轉(zhuǎn)移至燒瓶中，持續(xù)通入氮?dú)猓掷m(xù)15-20min，加入DMSO/ET3N，在室溫調(diào)節(jié)下攪拌至溶解，向反應(yīng)液中加入甲酸乙酯，在室溫條件下攪拌反應(yīng)18-20h，而后加入無水乙醇，室溫放置，產(chǎn)生沉淀，抽濾，并利用稀HCL進(jìn)行淋洗，淋洗2-3次，而后抽干，干燥，即得中間化合物；

S4：將中間化合物加入到沸水中，在N中攪拌，緩慢加入NaOH,使反應(yīng)液完全溶解，調(diào)節(jié)反應(yīng)液PH為6-6.5，回流反應(yīng)4-6h，而后冷卻反應(yīng)液至室溫，放置過夜；

S5：用NaOH調(diào)節(jié)PH至7.5-8，加熱反應(yīng)液至55-60℃，加入CaCL的水溶液，并攪拌反應(yīng)25-30min，過濾，在濾液中加入無水乙醇，冷卻，析出淡黃色固體，重復(fù)溶解固體及加無水乙醇2-4次，得到四氫葉酸鈣。

優(yōu)選的，所述S1中，將葉酸懸浮在水中，加入1moL/LNaOH溶液，攪拌溶解，在通氮?dú)獾沫h(huán)境下，加入NaHSO3,保持溫度50℃，持續(xù)50min。

優(yōu)選的，所述S2中，通過活性炭進(jìn)行脫色、過濾，且在濾液中添加維生素C，用2moL/L HCL調(diào)PH至3，產(chǎn)生淡黃色固體，抽濾，水洗固體，抽干得固體，即四氫葉酸。

優(yōu)選的，所述S3中，將四氫葉酸轉(zhuǎn)移至燒瓶中，持續(xù)通入氮?dú)猓掷m(xù)15min，加入DMSO/ET3N，DMSO/ET3N的體積比5:1，在室溫調(diào)節(jié)下攪拌至溶解，向反應(yīng)液中加入甲酸乙酯，在室溫條件下攪拌反應(yīng)18h，而后加入無水乙醇，室溫放置，產(chǎn)生沉淀，抽濾，并利用稀HCL進(jìn)行淋洗，淋洗2次，而后抽干，干燥，即得中間化合物。

優(yōu)選的，所述S4中，將中間化合物加入到沸水中，在N中攪拌，緩慢加入NaOH,使反應(yīng)液完全溶解，調(diào)節(jié)反應(yīng)液PH為6，回流反應(yīng)5h，而后冷卻反應(yīng)液至室溫，放置過夜。