[發明專利]一種四氫葉酸鈣的合成方法

在審

• 申請號: 201811098908.5
• 申請日: 2018-09-19
• 公開（公告）號: CN108976232A
• 公開（公告）日: 2018-12-11
• 發明（設計）人: 葛月蘭;湯偉彬;文佺佺
• 申請（專利權）人: 江蘇紅豆杉藥業有限公司
• 主分類號: C07D475/04
• 分類號: C07D475/04
• 代理公司: 北京潤文專利代理事務所(普通合伙) 11317
• 代理人: 韓豐年

1.一種四氫葉酸鈣的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

S1：將葉酸懸浮在水中，加入1moL/LNaOH溶液，攪拌溶解，在通氮氣的環境下，加入NaHSO3,保持溫度40-60℃，持續40-60min；

S2：通過活性炭進行脫色、過濾，且在濾液中添加維生素C，用2moL/L HCL調PH至3-3.5，產生淡黃色固體，抽濾，水洗固體，抽干得固體，即四氫葉酸；

S3：將四氫葉酸轉移至燒瓶中，持續通入氮氣，持續15-20min，加入DMSO/ET3N，在室溫調節下攪拌至溶解，向反應液中加入甲酸乙酯，在室溫條件下攪拌反應18-20h，而后加入無水乙醇，室溫放置，產生沉淀，抽濾，并利用稀HCL進行淋洗，淋洗2-3次，而后抽干，干燥，即得中間化合物；

S4：將中間化合物加入到沸水中，在N中攪拌，緩慢加入NaOH,使反應液完全溶解，調節反應液PH為6-6.5，回流反應4-6h，而后冷卻反應液至室溫，放置過夜；

S5：用NaOH調節PH至7.5-8，加熱反應液至55-60℃，加入CaCL的水溶液，并攪拌反應25-30min，過濾，在濾液中加入無水乙醇，冷卻，析出淡黃色固體，重復溶解固體及加無水乙醇2-4次，得到四氫葉酸鈣。

2.根據權利要求1所述的一種四氫葉酸鈣的合成方法，其特征在于，所述S1中，將葉酸懸浮在水中，加入1moL/LNaOH溶液，攪拌溶解，在通氮氣的環境下，加入NaHSO3,保持溫度50℃，持續50min。

3.根據權利要求1所述的一種四氫葉酸鈣的合成方法，其特征在于，所述S2中，通過活性炭進行脫色、過濾，且在濾液中添加維生素C，用2moL/L HCL調PH至3，產生淡黃色固體，抽濾，水洗固體，抽干得固體，即四氫葉酸。

4.根據權利要求1所述的一種四氫葉酸鈣的合成方法，其特征在于，所述S3中，將四氫葉酸轉移至燒瓶中，持續通入氮氣，持續15min，加入DMSO/ET3N，DMSO/ET3N的體積比5:1，在室溫調節下攪拌至溶解，向反應液中加入甲酸乙酯，在室溫條件下攪拌反應18h，而后加入無水乙醇，室溫放置，產生沉淀，抽濾，并利用稀HCL進行淋洗，淋洗2次，而后抽干，干燥，即得中間化合物。

5.根據權利要求1所述的一種四氫葉酸鈣的合成方法，其特征在于，所述S4中，將中間化合物加入到沸水中，在N中攪拌，緩慢加入NaOH,使反應液完全溶解，調節反應液PH為6，回流反應5h，而后冷卻反應液至室溫，放置過夜。

6.根據權利要求1所述的一種四氫葉酸鈣的合成方法，其特征在于，所述S5中，用NaOH調節PH至7.5，加熱反應液至55℃，加入CaCL的水溶液，并攪拌反應25min，過濾，在濾液中加入無水乙醇，冷卻，析出淡黃色固體，重復溶解固體及加無水乙醇3次，得到四氫葉酸鈣。