[發明專利]一種馬來酸依那普利的片劑組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201811098635.4
• 申請日: 2018-09-20
• 公開（公告）號: CN110917151A
• 公開（公告）日: 2020-03-27
• 發明（設計）人: 楊敏
• 申請（專利權）人: 楊敏
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K47/12;A61K38/05;A61P9/12
• 代理公司: 陜西增瑞律師事務所 61219
• 代理人: 孫衛增

本發明涉及一種馬來酸依那普利的片劑組合物，尤其涉及一種具有優良的儲存穩定性的馬來酸依那普利的片劑組合物及其制備方法。本發明片劑組合物由馬來酸依那普利、有機酸及輔料組成；所述有機酸為蘋果酸與枸櫞酸的混合物，二者的質量比為1:2?6。本發明片劑組合物在保證藥效不變的情況下，顯著的降低了毒性，提高了制劑穩定性，加速穩定性試驗6個月，未降解的馬來酸依那普利含量保持在99％以上。

技術領域

本發明涉及一種馬來酸依那普利的片劑組合物，尤其涉及一種具有優良的儲存穩定性的馬來酸依那普利的片劑組合物及其制備方法。

背景技術

馬來酸依那普利，化學名稱為N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸順丁烯二酸鹽。

化學結構式為：

馬來酸依那普利是繼卡托普利后第二個上市的血管緊張素轉換酶抑制劑藥物，其作為一種前體藥物經口服給藥后在肝臟中迅速水解為活性二酸代謝物依那普利拉發揮其血管緊張素轉化酶抑制劑作用，使血管緊張素Ⅰ不能轉換為血管緊張素Ⅱ，由此引起全身血管的舒張，最終達到降低血壓的作用，并可有效地治療充血性心力衰竭，對Ⅱ腎型高血壓、Ⅰ腎型高血壓及自發性高血壓大鼠模型均有明顯降壓作用；由于其不含有巰基，病人服用后不會引起咳嗽和臉部潮紅等不良反應；藥理作用比卡托普利強十倍，血壓下降呈平衡、持續狀態，可以在二十四小時內有效控制血壓，是一種安全有效，服用方便的降壓藥，受到廣大高血壓患者的歡迎。

馬來酸依那普利本身的化學穩定性較好，但由于和部分輔料如硬脂酸鎂、微晶纖維素等的相容性不好，其片劑的化學穩定性存在一定的問題，才儲存過程中常常降解為依那普利和依那普利雙酮。

有研究數據表明，上市產品中，生產后1～2年有關物質不合格的產品比例能夠達到70％，生產后2～3年有關物質不合格的產品比例高達近90％，造成貨架期內降解超標，所以馬來酸依那普利片降解仍然是個普遍存在的問題，該問題制約著現有馬來酸依那普利片劑產品品質，無法保證臨床上的安全使用和長期存放。

為解決馬來酸依那普利片劑的存儲穩定性，現有技術CN102357084A公開了一種馬來酸依那普利片劑，以馬來酸依那普利為活性成分，以蘋果酸、酒石酸中的一種或幾種為有機酸，加入相應份數的輔料，所得片劑組合物60℃加熱10天后，有效成分含量保持在99％以上。然而，發明人發現，該片劑組合物在加速穩定性實驗條件下放置3個月，雜質即有明顯增加，至6個月，有限成分含量不足95％。

發明內容

為解決現有技術存在的穩定性問題，本發明提供了一種穩定的片劑組合物，以一定比例的蘋果酸與枸櫞酸的混合物為有機酸，加入輔料，采用濕法制粒壓片，得到了一種穩定性較好的馬來酸依那普利片劑組合物。

具體地，本發明的技術方案為：

一方面，本發明提供了一種馬來酸依那普利的片劑組合物，由馬來酸依那普利、有機酸及輔料組成；所述有機酸為蘋果酸與枸櫞酸的混合物，二者的質量比為1:2-6。

進一步地，所述馬來酸依那普利與有機酸的質量比為1:0.2-0.5。

進一步地，所述輔料與馬來酸依那普利的質量比為7-10:1。

進一步地，所述輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑。

進一步地，所述填充劑選自淀粉、微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉、糊精、糖分中的一種或幾種的混合物。

進一步地，所述崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、淀粉中的一種或幾種。

進一步地，所述粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、淀粉、蔗糖、聚維酮、甲基纖維素中的一種或幾種。