[發明專利]一種L-5-甲基四氫葉酸鹽晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201811094287.3
• 申請日: 2018-09-19
• 公開（公告）號: CN109180678A
• 公開（公告）日: 2019-01-11
• 發明（設計）人: 葛月蘭;湯偉彬;文佺佺
• 申請（專利權）人: 江蘇紅豆杉藥業有限公司
• 主分類號: C07D475/04
• 分類號: C07D475/04
• 代理公司: 北京潤文專利代理事務所(普通合伙) 11317
• 代理人: 韓豐年

本發明公開了一種L?5?甲基四氫葉酸鹽晶型及其制備方法，包括以下步驟：S1、以葉酸為原料，將葉酸與堿進行中和反應制備葉酸鹽；S2、葉酸鹽經過水合肼進行還原，制得6?(R，S)?四氫葉酸鹽；S3、6?(R，S)?葉酸鹽經過手性拆分，制得6?S?四氫葉酸鹽；S4、6?S?葉酸鹽經過甲基化反應，制得L?5?四氫葉酸鹽，本方法操作方便簡單，且原料的成本較低，產品的收率高，適合推廣使用。

技術領域

本發明涉及化學合成技術領域，尤其涉及一種L-5-甲基四氫葉酸鹽晶型及其制備方法。

背景技術

L-5-甲基四氫葉酸(L-5-MTHF)是葉酸最具生物活性和功能的形式，是葉酸參與生理代謝的唯一途徑，也是出現在動物血漿和細胞游離葉酸存在的唯一形式。L-5-甲基四氫葉酸制劑比葉酸制劑更容易吸收，在動物體內具有數倍的峰值濃度，可以更好的保證細胞生成和DNA修復功能，更好的支持正常的細胞增殖功能和血管內皮功能，支持神經系統功能，減少心血管疾病。臨床上可以用于治療由于缺乏葉酸造成的巨紅細胞性貧血，用于治療例如牛皮癬和風濕性關節炎等自身免疫疾病。特別的可以作為維生素用于預防神經管缺陷，治療抑郁癥。人類在懷孕和哺乳期，在兒童成長期要求更高的5-MTHF水平。

但是，由于5-MTHF及其鹽類非常不穩定，即使在含水量很低的空氣中放置也會快速被氧化降解。尤其是在水性介質中，在某些酸堿條件，存在重金屬離子等條件下降解速度更快。氧化之后生成不具活性的，甚至具有毒性的物質，比如5，6-二氫-5-甲基四氫葉酸蝶呤，對氨基苯基谷氨酸等等，因而難以取得足夠純度和數量的產品。

因此，我們提出了一種L-5-甲基四氫葉酸鹽晶型及其制備方法用于解決上述問題。

發明內容

本發明的目的是為了解決現有技術中存在的缺點，而提出的一種L-5-甲基四氫葉酸鹽晶型及其制備方法。

一種L-5-甲基四氫葉酸鹽晶型及其制備方法，包括以下步驟：

S1、以葉酸為原料，將葉酸與堿進行中和反應制備葉酸鹽；

S2、葉酸鹽經過水合肼進行還原，制得6-(R，S)-四氫葉酸鹽；

S3、6-(R，S)-葉酸鹽經過手性拆分，制得6-S-四氫葉酸鹽；

S4、6-S-葉酸鹽經過甲基化反應，制得L-5-四氫葉酸鹽。

優選的，所述S1中葉酸鹽的制備方法為：將葉酸加入到堿的水溶液中，攪拌均勻，使得葉酸完全溶解，放入水熱反應釜中，升溫至120℃-140℃，并保溫8h-12h，進行水熱反應，反應完畢后，通過重結晶，分離出葉酸鹽。

優選的，所述堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種，所述堿的水溶液中溶質的濃度為1mol/L-2mol/L，且堿與葉酸的摩爾比為2.5-4:1。

優選的，所述S2中制得6-(R，S)-四氫葉酸鹽的制備方法為：將葉酸鹽加入到去離子水中，去離子水質量為葉酸鹽質量的6-8倍，升溫至40℃-60℃并進行攪拌，緩慢滴加水合肼溶液，滴加完畢后保溫2h-4h，反應完畢后，蒸發結晶、洗滌得到6-(R，S)-四氫葉酸鹽。

優選的，所述S2中水合肼溶液溶液中水合肼的質量分數為20％-30％，所述水合肼與葉酸鹽的摩爾比為1.2-1.5:1。

優選的，所述S3中6-S-四氫葉酸鹽的制備方法為：將6-(R，S)-四氫葉酸鹽投入到去離子水中，去離子水質量為6-(R，S)-四氫葉酸鹽質量的6-8倍，加入拆分劑，升溫至50℃-60℃，攪拌反應2h-3h，反應完畢后進行蒸發結晶、洗滌，得到6-S-四氫葉酸鹽。

優選的，所述拆分劑為奎寧或者麻黃堿，所述拆分劑與6-(R，S)-四氫葉酸鹽的摩爾比為1.5-2:1。