[發明專利]一種L-5-甲基四氫葉酸鹽晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201811094287.3
• 申請日: 2018-09-19
• 公開（公告）號: CN109180678A
• 公開（公告）日: 2019-01-11
• 發明（設計）人: 葛月蘭;湯偉彬;文佺佺
• 申請（專利權）人: 江蘇紅豆杉藥業有限公司
• 主分類號: C07D475/04
• 分類號: C07D475/04
• 代理公司: 北京潤文專利代理事務所(普通合伙) 11317
• 代理人: 韓豐年

1.一種L-5-甲基四氫葉酸鹽晶型及其制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

S1、以葉酸為原料，將葉酸與堿進行中和反應制備葉酸鹽；

S2、葉酸鹽經過水合肼進行還原，制得6-(R，S)-四氫葉酸鹽；

S3、6-(R，S)-葉酸鹽經過手性拆分，制得6-S-四氫葉酸鹽；

S4、6-S-葉酸鹽經過甲基化反應，制得L-5-四氫葉酸鹽。

2.根據權利要求1所述的一種L-5-甲基四氫葉酸鹽晶型及其制備方法，其特征在于，所述S1中葉酸鹽的制備方法為：將葉酸加入到堿的水溶液中，攪拌均勻，使得葉酸完全溶解，放入水熱反應釜中，升溫至120℃-140℃，并保溫8h-12h，進行水熱反應，反應完畢后，通過重結晶，分離出葉酸鹽。

3.根據權利要求2所述的一種L-5-甲基四氫葉酸鹽晶型及其制備方法，其特征在于，所述堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種，所述堿的水溶液中溶質的濃度為1mol/L-2mol/L，且堿與葉酸的摩爾比為2.5-4:1。

4.根據權利要求1所述的一種L-5-甲基四氫葉酸鹽晶型及其制備方法，其特征在于，所述S2中制得6-(R，S)-四氫葉酸鹽的制備方法為：將葉酸鹽加入到去離子水中，去離子水質量為葉酸鹽質量的6-8倍，升溫至40℃-60℃并進行攪拌，緩慢滴加水合肼溶液，滴加完畢后保溫2h-4h，反應完畢后，蒸發結晶、洗滌得到6-(R，S)-四氫葉酸鹽。

5.根據權利要求4所述的一種L-5-甲基四氫葉酸鹽晶型及其制備方法，其特征在于，所述S2中水合肼溶液溶液中水合肼的質量分數為20％-30％，所述水合肼與葉酸鹽的摩爾比為1.2-1.5:1。

6.根據權利要求1所述的一種L-5-甲基四氫葉酸鹽晶型及其制備方法，其特征在于，所述S3中6-S-四氫葉酸鹽的制備方法為：將6-(R，S)-四氫葉酸鹽投入到去離子水中，去離子水質量為6-(R，S)-四氫葉酸鹽質量的6-8倍，加入拆分劑，升溫至50℃-60℃，攪拌反應2h-3h，反應完畢后進行蒸發結晶、洗滌，得到6-S-四氫葉酸鹽。

7.根據權利要求1所述的一種L-5-甲基四氫葉酸鹽晶型及其制備方法，所述拆分劑為奎寧或者麻黃堿，所述拆分劑與6-(R，S)-四氫葉酸鹽的摩爾比為1.5-2:1。

8.根據權利要求1所述的一種L-5-甲基四氫葉酸鹽晶型及其制備方法，所述S4中L-5-四氫葉酸鹽的制備方法為：將6-S-四氫葉酸鹽溶解于去離子水中，去離子水質量為6-S-四氫葉酸鹽質量的4-8倍，加入甲醛溶液，保溫2h-3h，再升溫至60℃-70℃并進行攪拌，滴加硼氫化鈉溶液，滴加完畢后保溫1h-2h，通過重結晶、洗滌、干燥，得到L-5-甲基四氫葉酸鹽。

9.根據權利要求1所述的一種L-5-甲基四氫葉酸鹽晶型及其制備方法，所述甲醛溶液中甲醛的質量分數為35％-40％，且甲醛與6-S-四氫葉酸鹽的摩爾比為1-1.5:1，所述硼氫化鈉溶液中溶質的溶度為0.1mol/L-0.5mol/L，且硼氫化鈉與6-S-四氫葉酸鹽的摩爾比為3-6:1。