[發明專利]治療慢性乙型肝炎病毒感染的STING激動劑的用途

在審

• 申請號: 201811091202.6
• 申請日: 2014-10-21
• 公開（公告）號: CN109394752A
• 公開（公告）日: 2019-03-01
• 發明（設計）人: J·昌;F·郭;T·M·布洛克;J-T·郭
• 申請（專利權）人: 德雷克塞爾大學
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61K31/473;A61P31/20;C12Q1/70;G01N33/50
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 王永偉;顏芳

本申請涉及治療慢性乙型肝炎病毒感染的STING激動劑的用途。本文提供治療患有乙型肝炎病毒(HBV)感染的受試者的方法。更具體地說，本文公開了在巨噬細胞、樹突細胞和/或肝臟非實質細胞中用小分子STING激動劑刺激先天細胞因子應答以便抑制HBV在肝細胞中的復制的方法。所述方法特別適用于治療慢性HBV感染。本文還公開了鑒別適用于治療HBV感染的化合物的方法。

本申請是分案申請，原申請的申請日為2014年10月21日、申 請號為201480057688.5、發明名稱為“治療慢性乙型肝炎病毒感染的 STING激動劑的用途”。

相關申請的交叉引用

本申請要求2013年10月21日提交的美國臨時申請號61/893,526 的優先權，所述申請的公開內容據此以引用的方式整體并入。

技術領域

本公開提供治療患有乙型肝炎病毒(HBV)感染的受試者的方法。 更具體地說，本文公開了在巨噬細胞、樹突細胞和/或肝臟非實質細 胞中用小分子STING激動劑刺激先天細胞因子應答以便抑制HBV在 肝細胞中的復制的方法。所公開的方法特別適用于治療慢性HBV感 染。本文還公開了鑒別適用于治療HBV感染的化合物的方法。

背景技術

病毒感染是由宿主模式識別受體(PRR)快速識別，如Toll樣受體 (TLR)、RIG-I樣受體(RLR)等等，它們激活細胞應答，從而產生I型 干擾素(IFN)、促炎性細胞因子及趨化因子。此早期細胞因子應答不 僅限制病毒復制和蔓延，而且協調更特異性和更強的適應性免疫應答 的發生，從而最終消除病毒。PRR介導的先天細胞因子應答在防御病 毒感染中的重要作用是由以下事實充分說明：缺乏編碼PRR或其信 號傳導元件的基因的人和小鼠易受病毒感染。

為了建立感染，致病性病毒已經進化出了多個機制以躲避和/或 對抗PRR介導的先天性免疫應答。實際上，PRR介導的細胞因子應 答的失敗或不適當的激活經常在包括慢性乙型肝炎的許多慢性病毒 感染中觀察到，用病毒DNA聚合酶抑制劑來治療該種疾病的當前抗 病毒療法未能提供治愈。

乙型肝炎病毒(HBV)是一種非致細胞病變嗜肝DNA病毒，其慢 性感染全世界超過3億5千萬人口。慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是 歸因于宿主不能發動充分的免疫應答來清除病毒。HBV感染的結果 和發病機理主要通過宿主抗病毒免疫應答的種類和量級來確定，這通 常與感染時的年齡有關。雖然超過95％的成人獲得性感染在6個月內 通過有力的和多克隆的HBV特異性T細胞應答自發地清除，但超過 90％暴露的新生兒和大約30％年齡在1-5歲的兒童發展成慢性感染， 這與較弱的和經常幾乎檢測不到的病毒特異性T細胞應答有關。

用長期的核苷類似物療法或經由有限持續時間的聚乙二醇化α 干擾素(IFN-α)療法實現的病毒復制的持續抑制與肝臟疾病的改善、肝 臟失代償的阻止和肝細胞癌的發病率和死亡率減輕有關。然而，HBV 表面抗原(HBsAg)血清轉化(具有完全和持久感染控制的對HBV的成 功免疫應答或“功能性治愈”的標志)很少能用當前療法實現。

雖然TLR和RLR激動劑的抗病毒功效已在HBV轉基因小鼠以 及感染了WHV或DHBV的動物中觀察到，但全身性施用實現抗病 毒效果所必需的劑量的PRR激動劑通常與顯著的副作用有關，這是 由于廣泛的細胞應答的激活和促炎性細胞因子的大量產生。

發明內容

本文公開了治療患有乙型肝炎病毒感染的受試者的方法，其包括 向所述受試者施用有效量的STING激動劑。

還提供了鑒別適用于治療乙型肝炎病毒感染的化合物的方法，其 包括：用目標化合物處理肝臟定居的樹突細胞、巨噬細胞、非實質細 胞或其任何組合；在條件培養基中孵育所述細胞；從所處理的細胞中 除去條件培養基或其部分；以及用條件培養基孵育乙型肝炎病毒感染 的肝細胞。