[發(fā)明專利]替普瑞酮及其衍生物作為制備預(yù)防和治療卵巢癌藥物的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811090774.2
• 申請(qǐng)日: 2018-09-10
• 公開（公告）號(hào): CN110882237A
• 公開（公告）日: 2020-03-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱錫楨
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廈門信力康生物技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/121
• 分類號(hào): A61K31/121;A61K31/045;A61K31/16;A61K31/22;A61K31/232;A61K31/10;A61K31/27;A61P35/00
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本發(fā)明涉及全反式和單順式替普瑞酮及其衍生物(結(jié)構(gòu)式I)作為制備預(yù)防和治療卵巢癌藥物的應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，全反式替普瑞酮(5E?GGA)的活性顯著地高于單順式替普瑞酮(5Z?GGA)的活性，也高于全反式和單順式替普瑞酮異構(gòu)體的混合物的活性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及替普瑞酮及其衍生物作為制備預(yù)防和治療卵巢癌藥物的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

卵巢癌是婦科腫瘤中惡性程度較高的疾病之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2012年，全球卵巢癌新確診患者為 239000例，死于卵巢癌的患者為152000例(Prat J.，F(xiàn)ranceschi S.Cancers ofthe female reproductive organs[M]//STEWART BW，WILD CP.World cancer report2014.Lyon：International Agency for Research on Cancer，2014：467)。卵巢癌臨床癥狀隱匿，缺乏有效的篩查手段，約75％的患者確診時(shí)已屬中晚期，晚期卵巢癌的治療包括外科手術(shù)及以鉑類和紫杉醇類藥物為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化療。盡管大部分卵巢癌患者手術(shù)和一線化療后獲得臨床緩解，但由于疾病復(fù)發(fā)或者耐藥，晚期卵巢癌的總生存期(OS)仍處在較低水平[Jelovac D.，Armstrong DK.CA Cancer J.Clin.2011， 61(3)：183-203.]。傳統(tǒng)的化療藥物具有特異性低、不良反應(yīng)多等缺點(diǎn)，而新的化療藥物對(duì)這些患者的效果并不滿意，因此尋找更有效的預(yù)防和治療卵巢癌的方法迫在眉睫。

替普瑞酮[geranylgeranylacetone(GGA)，Eisai股份有限公司產(chǎn)品]，即6，10，14，18-四甲基 -5，9，13，17-十九烷四烯-2-酮的全反式和單順式異構(gòu)體的混合物(重量比為3∶2)，是一種非環(huán)狀的類異戊二烯化合物，它具有類視色素的骨架，現(xiàn)已被廣泛地應(yīng)用于消化道潰瘍的治療中。據(jù)報(bào)道，替普瑞酮能夠保護(hù)各種器官的細(xì)胞，如眼睛、腦、心臟(見IshiiY.，et al.Invest.Ophthalmol.Vis. Sci.2003，44：1982-92；Tanito M.，etal.J.Neurosci.2005，25：2396-404；Fujiki M.，et al.， J.Neurotrauma.2006，23：1164-78；Yasuda H.，et al.，Brain Res.2005，1032：176-82；Ooie T.， et al.，Circulation2001，104：1837-43；and Suzuki S.，et al.，Kidney Int.2005，67：2210-20)。也有報(bào)道(日本專利JP-8-133967)將替普瑞酮作為干眼癥、眼睛疲勞或眼睛干澀之預(yù)防或治療劑的有效成分。日本專利JP-2000-319170公開了一種含有替普瑞酮、磷脂質(zhì)、合成表面活性劑和水的澄清的滴眼劑。還有一種已知的由Eisai股份有限公司生產(chǎn)的治療視網(wǎng)膜疾病的藥物，是以未知混合比例的順式-反式替普瑞酮為活性成份。

研究發(fā)現(xiàn)GGA可以誘導(dǎo)熱休克蛋白70(heat shock protein 70，HSP70)和硫氧還蛋白 (thioredoxin，Trx)的表達(dá)(Tsuruma T.，et al.Transplant Proc.1999，31(1-2)：572-573； Hirota K.，et al.Biochem.Biophys.Res.Commun 2000，275：825-830)。HSP70是一種廣泛存在的應(yīng)激蛋白，其合成能提供生物體對(duì)各類有害因素(例如：缺血、缺氧和重金屬等)的耐受性，使細(xì)胞處于應(yīng)激狀態(tài)，快速激活與抗毒有關(guān)的蛋白質(zhì)基因，從而起到保護(hù)細(xì)胞和生物體的作用。Trx是細(xì)胞內(nèi)一種有效的抗氧化劑，能保護(hù)細(xì)胞、減輕氧化應(yīng)激所致的損傷。Trx能抑制p38MAPK和凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶I的活性，增強(qiáng)細(xì)胞的抗凋亡能力(SaitoM.，et al.EMBO 1998，17：2596-2606； Hashimoto S.，et al.Biochem.Biophys.Res.Commun.1999，258：443-447)。