[發明專利]一種應用于JAK抑制劑類藥物雜環中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201811083531.6
• 申請日: 2018-09-17
• 公開（公告）號: CN110903254B
• 公開（公告）日: 2022-11-25
• 發明（設計）人: 李丕旭;王鵬;魏強;程文;鄭慶源
• 申請（專利權）人: 蘇州鵬旭醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D241/20
• 分類號: C07D241/20;C07D487/14;C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本申請一種應用于JAK抑制劑類藥物雜環中間體的合成方法，涉及藥物中間體合成領域。具體地，涉及一種雜環合成JAK抑制劑中間體的制備方法，提供一種通過偶聯及合環反應合成式III化合物的制備方法。式III化合物可以應用于合成烏西替尼等JAK抑制劑類藥物的合成，本申請所述方法涉及的原料易得且價格便宜，操作簡便，節約環保，有利于工業化生產。。

技術領域

本申請涉及藥物合成領域，具體地，涉及一種雜環合成JAK抑制劑中間體的制備方法。

背景技術

類風濕性關節炎（RA），銀屑病關節炎（PsA）具體發病原因不明，從醫療實踐推測其與患者免疫功能存在部分缺陷有著重要的關系。類風濕性關節炎病程長，并因其多有免疫功能障礙，患者常因心血管、感染及腎功能受損等合并癥而死亡。

目前JAK抑制劑是有效治療此類免疫系統疾病的手段之一。其中，烏西替尼(Upadacitinib)作為艾伯維治療類風濕性關節炎、銀屑病關節炎的實驗性新藥，通過新型靶點JAK1抑制劑，JAK1是一種激酶，在多種炎癥性疾病的病理生理過程中發揮了關鍵作用，包括類風濕性關節炎（RA）、克羅恩病（CD）、潰瘍性結腸炎（UC）、銀屑病關節炎（PsA）等。目前，艾伯維也在評估烏西替尼治療其他免疫疾病的潛力，包括PsA、UC和AS及特應性皮炎。目前烏西替尼相關RA和PsA的3期臨床實驗正在進行中。

目前為止，國內外相關專利報道也較少，主要報道的專利合成路線為原研艾伯維公司的合成路線(WO2017066775)：

其中，化合物A1的合成在WO2006058120和CN106432246中也有相關合成方法的公布：

在專利WO2006058120第39頁和CN106432246第65頁中所描述的化合物A1的合成方法，皆使用三甲基硅基乙炔作為合成砌塊完成反應的。三甲基硅基乙炔的相對成本較高，而乙炔作為一種常規石油化工產品價格相對低廉，三甲基硅基乙炔成本高企的主要原因為使用了比較昂貴的硅保護基團。因此，如果改變炔基保護基團，設計一條能夠完成吡咯并吡嗪類化合物A1的合成，就可以有效降低含有此類雜環結構的藥物分子合成成本，及豐富此類二環三氮雜環分子的合成方法。

發明內容

本申請的目的是提供一種通式II、 III的制備方法。

本申請的又一目的是提供通式II、III化合物用于合成JAK抑制劑中間體的用途。

一方面，本申請提供制備式II、III化合物的方法，所述方法包括通過式I化合物制備式II化合物的步驟：

，

其中R1為氫、氟、氯、溴、碘或C_1-20的烴類；R2為氫、氟、氯、溴、碘或C_1-20的烴類；X為鹵素溴、碘或其混合物。

本領域技術人員將理解的是，可以通過本領域已知的縮合反應方法以由式I化合物制備式II化合物。比如通過過渡金屬Pd，Cu催化的Sonogashira偶聯反應制備式II化合物。

通過式II化合物制備式III化合物的步驟：

，

其中R1為氫、氟、氯、溴、碘或C_1-20的烴類；R2為氫、氟、氯、溴、碘或C_1-20的烴類。

本領域技術人員將理解的是，可以通過本領域已知反應使化合物II在堿性條件下發生脫保護及關環反應。比如通過氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉等無機堿化合物的促進，進行反應制備式III化合物。

所述化合物III為JAK抑制劑烏西替尼關鍵中間體，可以應用于烏西替尼的合成。