[發明專利]一種烯丙孕素的高效合成方法

有效

• 申請號: 201811083005.X
• 申請日: 2018-09-17
• 公開（公告）號: CN109232700B
• 公開（公告）日: 2020-06-26
• 發明（設計）人: 張浩;劉振強;鄭興昌
• 申請（專利權）人: 寧波三生生物科技有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 寧波市鄞州盛飛專利代理事務所(特殊普通合伙) 33243
• 代理人: 洪珊珊

本發明涉及一種烯丙孕素的高效合成方法，屬于獸藥技術領域。本發明的合成方法包括以下步驟：S1、以雌甾4,9?二烯?3,17?二酮(SM)為起始原料，在二異丙基氨基鋰(LDA)和三甲基氯硅烷((CH₃)₃SiCl)的作用下，生成中間體XY?1；S2、將中間體XY?1與烯丙基溴化鎂發生格式反應得到中間體XY?2；S3、將中間體XY?2在脫保護劑的作用下進行雙鍵重排和脫保護基反應得到烯丙孕素粗品，經過重結晶純化后得到高純度烯丙孕素。本發明制得的烯丙孕素產品收率高，產品純度高；整個工藝路線沒有用到劇毒的反應，且各種試劑相對廉價易得，易于大規模放大。

技術領域

本發明屬于獸藥技術領域，涉及一種烯丙孕素的高效合成方法。

背景技術

烯丙孕素又名四烯雌酮，是一種油溶性、人工合成的口服型活性孕激素，外觀呈白色結晶性粉末，能夠以類似于天然孕酮的作用模式來抑制促性腺激素的釋放，可作為家畜同期發情的藥物。烯丙孕素可使母豬同期發情，還能增加仔豬的初生體重、仔豬數量，減少木乃伊胎的產生，提高母豬的分娩率，及防止母豬早產、斷奶后背膘過厚。同期發情可使母豬分娩時間集中，便于母豬集中斷奶、全進全出、進入下一個繁殖周期，有效地提高母豬的繁殖率，減少病原的傳播，利于規模化豬場實行嚴格的防疫制度和保證生物安全體系。

荷蘭專利NL6517141公開了以4,9-雌甾二烯-3,17-二酮原料在乙酰氯的催化下進行甲氧基保護、以苯為溶劑進行格式反應、之后通過醋酸脫保護、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)還原脫氫獲得目標產物，反應路線用到了劇毒的苯作為溶劑，且用醋酸進行脫保護時會產生一定量的雜質影響后續的分離純化。

法國專利FRM5183利用群勃龍氧化之后的產物作為起始物料，通過氧化斷裂C-H鍵形成羥基，之后發生消除反應形成烯丙孕素。反應中起始物料較貴，成本高，難以實現工業化。

中國專利文件CN106243178A同樣公開了以雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮為原料在催化劑作用下對3-位羰基進行選擇性保護，以四氫呋喃為溶劑進行格式反應，之后進行脫保護，DDQ還原脫氫獲得目標產物，雖然其替換了格式反應的反應溶劑，然而其產物收率和純度均較低，不利于藥效的發揮，有待進一步提高。且反應步驟較多，需控制的工藝參數較多，產品收率和質量不易把控。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術存在的上述問題，提出了一種工藝簡單、合成過程高效快速且產品純度高的烯丙孕素的合成方法。

本發明的目的可通過下列技術方案來實現：

一種烯丙孕素的高效合成方法，所述合成方法包括以下步驟：

S1、以雌甾4,9-二烯-3,17-二酮(SM)為起始原料，在二異丙基氨基鋰(LDA)和三甲基氯硅烷((CH₃)₃SiCl)的作用下，生成中間體XY-1；

S2、將中間體XY-1與烯丙基溴化鎂發生格式反應得到中間體XY-2；

S3、將中間體XY-2在脫保護劑的作用下進行雙鍵重排和脫保護基反應得到烯丙孕素粗品，經過重結晶純化后得到高純度烯丙孕素；

其合成路線如下：

作為優選，所述步驟S1的具體過程為：在無水四氫呋喃中加入SM，攪拌溶清，降溫至-40℃～-45℃，隨后滴入LDA，保溫20min～40min，然后滴入(CH₃)₃SiCl，滴加完畢后恢復室溫；HPLC監測反應完畢后，加入飽和氯化銨水溶液，攪拌20min～40min后過濾，將濾液靜置分層后棄去水相，將有機相進行干燥處理后減壓濃縮至無溶劑蒸出，即得中間體XY-1。

作為優選，所述步驟S1中LDA的濃度為2M。