[發明專利]一種烯丙孕素的高效合成方法

有效

• 申請號: 201811083005.X
• 申請日: 2018-09-17
• 公開（公告）號: CN109232700B
• 公開（公告）日: 2020-06-26
• 發明（設計）人: 張浩;劉振強;鄭興昌
• 申請（專利權）人: 寧波三生生物科技有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 寧波市鄞州盛飛專利代理事務所(特殊普通合伙) 33243
• 代理人: 洪珊珊

1.一種烯丙孕素的高效合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步驟：

S1、以雌甾4,9-二烯-3,17-二酮（SM）為起始原料，在無水四氫呋喃中加入SM，攪拌溶清，降溫至-40℃～-45℃，隨后滴入二異丙基氨基鋰（LDA），保溫20min～40min，然后滴入三甲基氯硅烷（(CH₃)₃SiCl）進行反應生成中間體XY-1，滴加完畢后恢復室溫；

S2、將中間體XY-1與烯丙基溴化鎂發生格式反應得到中間體XY-2；

S3、將中間體XY-2溶于二氯甲烷中，然后加入脫保護劑四氯對苯醌，于室溫條件下反應50min～70min，中間體XY-2在脫保護劑的作用下發生雙鍵重排和脫保護基反應，得到烯丙孕素粗品，經過重結晶純化后得到高純度烯丙孕素；

其合成路線如下：

。

2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟S1的具體過程為：在無水四氫呋喃中加入SM，攪拌溶清，降溫至-40℃～-45℃，隨后滴入LDA，保溫20min～40min，然后滴入(CH₃)₃SiCl，滴加完畢后恢復室溫；

HPLC監測反應完畢后，加入飽和氯化銨水溶液，攪拌20min～40min后過濾，將濾液靜置分層后棄去水相，將有機相進行干燥處理后減壓濃縮至無溶劑蒸出，即得中間體XY-1。

3.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步驟S1中投料比為SM:無水四氫呋喃:LDA: (CH₃)₃SiCl=1kg:（7kg～9kg）:（2L～2.5L）:（0.5kg～0.7kg）。

4.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟S2的具體過程為：在無水四氫呋喃中加入中間體XY-1，攪拌溶清，降溫至-10℃以下，隨后在保持在不低于10℃的溫度下滴入烯丙基溴化鎂四氫呋喃溶液，滴加完畢后，在室溫條件下攪拌50min～70min；

HPLC監測反應完畢后，加入飽和氯化銨水溶液和純化水，靜置分層，然后將有機相進行干燥處理，隨后減壓濃縮至無溶劑蒸出，再加入乙酸乙酯和石油醚，室溫打漿過夜，過濾，干燥，即得中間體XY-2。

5.根據權利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述步驟S2中的投料比為中間體XY-1:無水四氫呋喃: 烯丙基溴化鎂四氫呋喃溶液=1kg:（4.0kg～4.5kg）:（4.6L～5.2L）。

6.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟S3的具體過程為：將中間體XY-2溶于二氯甲烷中，然后加入四氯對苯醌，于室溫條件下反應50min～70min；

HPLC監測反應完畢后，將反應液過濾得到濾液和濾餅，將濾餅用二氯甲烷洗滌后過濾得洗液，合并濾液和洗液I，用碳酸鈉水溶液洗滌后取有機相進行干燥處理，干燥處理后過濾得到濾液和濾餅，濾餅用二氯甲烷洗滌后過濾得洗液，合并濾液和洗液，減壓濃縮至無溶劑蒸出，即得到XY-3烯丙孕素粗品。

7.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟S3中的投料比為中間體XY-2:二氯甲烷: 四氯對苯醌=1kg:（2.2kg～2.7kg）: （0.7kg～1.0kg）。

8.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟S3的重結晶純化的步驟為，在XY-3烯丙孕素粗品中加入乙酸乙酯，攪拌回流不低于30min，然后冷卻到0℃析晶不低于15小時，隨后進行過濾，并用適量的異丙醚洗滌濾餅，將洗滌后的濾餅于50℃～70℃下恒溫干燥6±0.5h。