[發明專利]Cys及其衍生物和聚酯聚合物形成的pH/還原雙敏感載體材料及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201811080922.2
• 申請日: 2018-09-17
• 公開（公告）號: CN109232875B
• 公開（公告）日: 2021-06-29
• 發明（設計）人: 吳鈞;康洋;張鑫宇
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C08G63/91
• 分類號: C08G63/91;A61K9/51;A61K45/00;A61K31/519;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛

本發明公開了一種Cys及其衍生物和聚酯聚合物形成的pH/還原雙敏感載體材料及其制備方法和應用。本發明以醛基化的聚酯聚合物和含有二硫鍵的Cys或其衍生物為原料，成功制備得到具有亞氨鍵和二硫鍵的pH/還原雙敏感的新聚合物，成功構建了抗腫瘤藥物靶向遞送的納米載體；通過親疏水相互作用可物理性包裹不同親疏水性的藥物，形成粒徑均一且穩定的環境雙重響應型納米載藥體系。在腫瘤細胞環境下，能使雙敏感聚合物納米粒快速崩解和包載藥物迅速釋放，整個體系具有很好的生物安全性、生物可降解性和長循環穩定性，具備高效腫瘤靶向和高效抑制腫瘤細胞生長的特點；另外，其制備方法簡單，在生物醫藥領域具有較好的應用前景。

技術領域

本發明屬于功能高分子材料和生物醫藥技術領域。更具體地，涉及一種Cys及其衍生物和聚酯聚合物形成的pH/還原雙敏感載體材料及其制備方法和應用。

背景技術

癌癥是危害人類健康、引起人類死亡的重大疾病之一。臨床上，晚期的癌癥患者主要以化學藥物治療為主，但是小分子抗癌藥物，由于藥物的選擇性不強，在體內容易被破壞，半衰期短，毒副作用大，殺滅癌細胞的同時也不可避免的對正常細胞產生損傷，將小分子抗癌藥物安全有效的運輸至體內是亟待解決的問題。隨著納米技術和各學科的交叉發展，將傳統的小分子抗腫瘤藥物與納米技術相結合，形成“納米控釋載藥系統”，已被廣泛應用于納米藥物領域。該系統可以一定程度上，可以提高抗腫瘤藥物在水中的溶解性和穩定性。刺激響應性聚合物體系因為可以對溫度、光照、酶、pH等外界環境做出響應，為了能更好的釋放抗癌藥物，以“納米載藥系統”為基礎，具有多重響應性的聚合物納米載體，比如雙重pH響應、pH/還原響應、pH/溫度響應和pH/溫度/還原響應等納米載體逐漸受到研究者們的廣泛重視。

腫瘤組織具有不同于正常組織的微環境。一方面，腫瘤組織與正常組織間存在pH梯度：正常組織的pH約為7.4，而腫瘤組織的pH在6.8左右，且不同階段的內涵體/溶酶體具有不同pH值，早期腫瘤細胞內的內涵體及溶酶體的pH值為6.0，晚期pH值則為5.0。溶酶體(Lysosome)的pH值比內涵體要低，一般在4.0～5.0。包載抗腫瘤藥物的聚合物納米粒，經胞吞進入細胞后，大部分會進入內涵體/溶酶體。所以，為了克服多藥耐藥，當載體進入內涵體/溶酶體時須盡快逃出，將藥物釋放到細胞質中，避免藥物被內涵體/溶酶體內較酸的環境和酶降解，從而提高抗腫瘤效果。另一方面，研究發現，腫瘤細胞特殊微環境不僅表現在pH的變化上。谷胱甘肽(GSH)是一種體內常見的具有還原性的巰基化物，與正常細胞相比，GSH在腫瘤細胞內的濃度約為2～20mM，是正常細胞的500到1000倍。因此，為了發揮抗腫瘤效果，需要盡快將包載的抗腫瘤藥物釋放出來。人們設計了很多還原敏感型釋藥系統，旨在促進抗癌藥物在腫瘤細胞內的釋放。但是，現有的pH或GSH敏感的納米載體在血液長循環過程中穩定性較差，并且在循環過程中不能高效進入腫瘤細胞。另外，現有的抗腫瘤藥物納米遞送體系有以下缺點：生物相容性和生物可降解性差，對正常組織有毒副作用，安全性低等。

發明內容

本發明要解決的技術問題是克服上述現有技術的缺陷和不足，提供一種Cys及其衍生物和聚酯聚合物形成的pH/還原雙敏感載體材料，實現藥物在腫瘤細胞內的定位可控釋放，整個體系具有很好的生物安全性、生物可降解性和長循環穩定性，具備高效腫瘤靶向和高效抑制腫瘤細胞生長的特點，可有效解決納米藥物載體的體循環穩定性較差、靶向性差和生物安全性差等諸多問題。

本發明的第一個目的是提供一種具有pH/還原雙敏感的聚合物Cys-PCL。

本發明的第二個目的是提供一種具有pH/還原雙敏感的聚合物的制備方法。

本發明的第三個目的是提供上述聚合物Cys-PCL或使用上述方法制得的聚合物在作為或制備藥物輸送載體方面的應用。

本發明的第四個目的是提供一種刺激響應型藥物輸送載體。

本發明的第五個目的是提供一種具有pH/還原雙響應的納米遞藥體系。