[發明專利]一種靶向抗原特異性T細胞誘導其向記憶干性細胞分化的融合蛋白

有效

• 申請號: 201811069211.5
• 申請日: 2018-09-13
• 公開（公告）號: CN110894241B
• 公開（公告）日: 2022-01-18
• 發明（設計）人: 王盛典;李穎;叢艷妮
• 申請（專利權）人: 中國科學院生物物理研究所;北京品澤生物科技有限公司
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C12N15/62;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 北京市振邦律師事務所 11389
• 代理人: 李朝輝

本發明涉及一種抗PD?1抗體與IL?21融合蛋白，所述融合蛋白既能阻斷PD?L1與T細胞表面PD?1的結合，發揮抗PD?1抗體的腫瘤治療作用，又能將IL?21靶向腫瘤特異性T細胞，誘導T細胞的分化，調控T細胞功能，本發明所述融合蛋白具有顯著增加抗PD?1抗體的腫瘤治療效應的功能，具有廣闊的醫用治療前景。

技術領域

本發明一般涉及生物工程領域，尤其涉及一種靶向抗原特異性T細胞誘導其分化，增強其效應功能的融合蛋白。

背景技術

免疫系統的作用在于實現機體對于致病體的有效應答。T細胞在其中起到了關鍵的作用，正常細胞發生惡變成為癌細胞，能被機體免疫系統識別將其殺傷清除。機體內能殺傷和消除生長腫瘤的免疫細胞主要是T淋巴細胞。T淋巴細胞識別腫瘤抗原后，被激活，進行大量擴增，并分化為效應性T細胞，到達腫瘤部位攻擊腫瘤細胞。但是，腫瘤細胞在長期發生進化過程中，產生多種機制來防止免疫細胞的攻擊，例如腫瘤細胞高表達免疫抑制分子PD-L1，通過與T淋巴細胞表面的免疫抑制受體PD-1結合，就可以抑制T淋巴細胞對它的殺傷。

PD-1(也稱為程序化細胞死亡-1)是CD28家族的一個成員，表達于活化的T細胞表面，其功能在于通過與配體PD-L1結合，抑制T細胞反應，防止T細胞過度反應造成組織損傷，是正常T細胞反應的一種負調控機制。腫瘤細胞通過高表達PD-L1,與T細胞表面的PD-1結合，抑制抗腫瘤T細胞對其殺傷，是腫瘤免疫逃逸的一種重要機制。科學家發明了一種抗PD-1抗體，可以阻斷腫瘤細胞表面的PD-L1與T淋巴細胞表面的PD-1受體結合，解除腫瘤細胞對T淋巴細胞的抑制，功能恢復的T淋巴細胞就可以把腫瘤細胞殺死，清除體內腫瘤，這就是目前國際上廣受關注的腫瘤治療藥——抗PD-1抗體。目前世界各國多家機構都在投入PD-1的研發當中，僅在美國每年就有數百個臨床試驗的項目在進行當中。而在全球范圍內已有1600多個臨床試驗正在進行。截至目前由國際知名制藥廠商所研發的PD-1/PD-L1藥物已有5款已被美國FDA批準上市，包括：PD-1抑制劑Nivolumab(Opdivo)、Pembrolizumab(Keytruda)；PD-L1抑制劑Atezolizumab(Tecentriq)、Durvalumab(Imfinzi)和Avelumab(Bavencio)；用于黑色素瘤、頭頸鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、腎癌、膀胱癌等癌癥的治療。國內有包括信達、恒瑞、百濟神州、君實等至少100多家生物公司，也在進行PD-1阻斷藥物的研發和腫瘤治療臨床實驗。盡管抗PD-1抗體藥的腫瘤治療取得巨大成功，但是對大多數晚期腫瘤的治療有效率也只有20％左右，因此，如何提高抗PD-1抗體腫瘤治療效果是腫瘤藥物研發的一個重要方向。

一個淋巴細胞只能識別一種抗原表位，機體內有成千上萬種T淋巴細胞，只有腫瘤特異性T淋巴細胞才能識別和殺傷特定的腫瘤細胞。T淋巴細胞分為CD4⁺T細胞和CD8⁺T細胞。體內識別和殺傷腫瘤細胞的主要是CD8⁺T細胞，CD4⁺T細胞的功能主要是輔助CD8+T細胞反應。靜息的T淋巴細胞是沒有活性的，只有在抗原刺激下發生活化、增殖、分化成不同功能狀態的T細胞，才能發揮不同的生物學功能。CD8⁺T細胞根據分化狀態可以分為原始T細胞(naive Tcells)、記憶干性T細胞(memory stemT cells)、記憶性T細胞(memoryTcells)和效應T細胞(effector T cells)。效應CD8⁺T細胞是終末分化細胞，具有最強殺傷活性，但是體內存活時間短，因此，體內抗腫瘤作用最弱。記憶性CD8⁺T細胞體內存活時間長，受到抗原刺激可以分化為效應性T細胞發揮作用，因而體內抗腫瘤作用顯著增強。記憶干性CD8⁺T細胞具有自我復制更新能力，可以在體內長期存活，受到抗原刺激可以分化為記憶性和效應性T細胞，體內抗腫瘤作用最強。T細胞的活化、增殖和分化這是一個復雜而精準調控的反應過程，其中，各種細胞因子在這一過程中發揮重要作用。