[發明專利]具有腫瘤耐藥逆轉活性的ocotillol型皂苷元衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201811065082.2
• 申請日: 2018-09-12
• 公開（公告）號: CN109021058B
• 公開（公告）日: 2021-12-03
• 發明（設計）人: 楊剛強;王洪波;田京偉;任倩文;房效娟;唐晗晗;郭夢琦
• 申請（專利權）人: 煙臺大學
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00;C07J43/00;A61K31/58;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一類ocotillol型皂苷元衍生物，含有它們的藥物組合物及其制備方法和其腫瘤耐藥逆轉用途。本發明的ocotillol型皂苷元衍生物通過在腫瘤耐藥的口腔表皮癌細胞株上得到的結果，所制備的ocotillol型皂苷元衍生物均具有較好的耐藥逆轉活性，明顯優于ocotillol型皂苷元。同時，本發明產物具有良好的胃腸道穩定性，具有較好的藥物應用性，這是現有技術中公開的化合物不具有的特性。

技術領域

本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及一類ocotillol型皂苷元衍生物，含有它們的藥物組合物及其制備方法和其腫瘤耐藥逆轉用途。

背景技術

腫瘤治療是世界難題，新型抗腫瘤藥物的出現使其有了希望，然而伴隨的腫瘤藥物多藥耐藥性(Multidrug Resistance,MDR)卻成為治療腫瘤的最大障礙。腫瘤MDR的產生，致使抗腫瘤藥物無法停留在腫瘤細胞內，使其失去治療效果，造成腫瘤患者持續有效治療的失敗，為現今腫瘤治療及其藥物開發提出了嚴峻的挑戰。因此，開發具有全新結構、低毒、高效MDR逆轉活性的新型化合物是腫瘤治療及其藥物研究的熱點。

天然產物結構類型多樣、人類接觸較廣、毒副作用較小等特點。人參皂苷作為人參中的有效活性成分，具有廣泛的藥理活性和生物作用，包括抗炎、調節免疫、抗菌、抗腫瘤和延緩衰老等方面的功效。Ocotillol型人參皂苷作為人參皂苷中的一類稀有皂苷，最早在地衣中發現。近年來，有關其不同衍生物在抗心肌缺血再灌注損傷、抑菌等方面的活性也被逐漸發現。

發明內容

為解決以上技術問題獲得一種具有腫瘤耐藥逆轉活性的藥物，本發明提供了一類ocotillol型皂苷元衍生物、其藥學可接受的鹽，其具有良好的腫瘤耐藥逆轉活性，本發明同時提供了該衍生物的制備方法和用途。

本發明要解決的技術問題是尋找新結構類型的具有優良腫瘤耐藥逆轉活性的化合物，并進一步提供一種與臨床常用抗腫瘤藥物何用治療胃癌、肺癌、宮頸癌、乳腺癌或結腸癌等的藥物組合物。

為解決上述技術問題，本發明提供如下技術方案：

通式(I)或(II)所示ocotillol型皂苷元衍生物及其醫學上可接受的鹽，

其中，R代表(C4-C8)直鏈或支鏈烷基、R₁NHR₂、R₁O R₃、R₁(O)CO R₃、苯基、萘基、吡嗪環；

R₁代表(C1-C8)直鏈烷基或乙氧基鏈、CH(NH R₂)R₄、苯基、R₂N-四氫吡咯-2-基；

R₂代表氫、Boc、Fmoc；

R₃代表氫、t-Bu、芐基；

R₄代表帶保護基團和不帶保護基團的氨基酸側鏈基團，保護基團可以是Boc、Fmoc、t-Bu、芐基、甲基和(或)乙基；

優選，本發明的部分化合物為：

(20S,24R)–環氧–3β–N–(2–Boc–氨基乙酰基)–達瑪烷-12β,25–二醇；

(20S,24R)–環氧–3β–N–(4–Boc–氨基丁酰基)–達瑪烷-12β,25–二醇；

(20S,24R)–環氧–3β–N–(6–Boc–氨基己酰基)–達瑪烷-12β,25–二醇；

(20S,24R)–環氧–3β–N–(8–Boc–氨基辛酰基)–達瑪烷-12β,25–二醇；