[發明專利]糖-聚乙二醇-DSPE偶聯化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201811062535.6
• 申請日: 2018-09-12
• 公開（公告）號: CN109350598B
• 公開（公告）日: 2021-06-18
• 發明（設計）人: 彭海生;杜智敏;廉明明;李文華;唐淑坤;李明慧;劉肖瑩;張長梅
• 申請（專利權）人: 哈爾濱醫科大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K9/12;A61K47/26;A61K47/24;C08G65/333;C08G65/331
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;馬鑫

本發明公開了一類糖?聚乙二醇?DSPE偶聯化合物及其制備方法和應用。其中，所述糖?聚乙二醇?DSPE偶聯化合物是將糖與磷脂酰乙醇胺(DSPE)?聚乙二醇(PEG)偶聯后得到。所述糖為單糖、雙糖、多糖或乙酰化的上述糖，其中單糖包括甘露糖、半乳糖、阿拉伯糖、葡萄糖，雙糖包括麥芽二糖，多糖包括麥芽三糖。DPSE是人工合成磷脂，具有親脂性作用，PEG為親水性物質，糖配體為靶向材料的靶標。本發明的化合物可用于設計靶向性載體，特別是脂質體與膠束，也可用作表面活性劑。此外，本發明還提出了所述化合物的制備方法，該制備方法的原料易得、反應條件溫和易于控制，操作簡單，產物易提純，收率高。產物可以應用到生物研究中，對藥物載體制備和疾病治療有重要意義。

技術領域

本發明涉及一種修飾納米載體的靶向藥物材料，特別涉及一種糖與聚乙二醇-DSPE偶聯后得到糖-聚乙二醇-DSPE偶聯化合物及其制備方法和應用。本發明屬于醫藥(藥物材料)技術領域。

背景技術

脂質體最初是由英國學者Bangham將磷脂分散在水中進行電鏡觀察時發現的。磷脂分散在水中形成多層囊泡，每層均為脂質的雙分子層，后來將這種具有類似生物膜結構的雙分子小囊稱為脂質體。1971年英國萊門等人開始將脂質體用于藥物載體。從此脂質體作為一種靶向給藥系統新劑型，開始引起全世界的關注。脂質體載藥系統被認為是目前最有前途的靶向給藥載體之一，從而得到廣泛研究應用。脂質體的原料是脂類化合物，如磷脂，膽固醇等。磷脂具有雙親性，可以自發的形成磷脂雙分子層的封閉囊泡，藥物可包封在囊泡里面，在脂質體表面經不同材料的化合物修飾后，可以特異性的把藥物輸送到病變組織并且靶向性釋放藥物，從而提高靶向治療效果。

葡萄糖轉運體是一類鑲嵌在細胞膜上轉運葡萄糖的載體蛋白質，以易化擴散的方式順濃度梯度轉運葡萄糖，可被葡萄糖特異性識別并結合。葡萄糖轉運體特異性轉運底物有葡萄糖、半乳糖、甘露糖及其衍生物等，葡萄糖轉運體與這些底物修飾的相應配體結合，形成的配體復合物發生微觀簇集，隨后內陷，被細胞內吞進入溶酶體，釋放出藥物。

磷脂類化合物其應用相對較早的是在食品加工及保健品研究等領域，隨著研究的不斷進步，特別是功能化磷脂的應用和制備逐漸地被人們應用到藥物制劑領域，在如今最活躍的脂質體技術領域，不同糖分子修飾的聚乙二醇磷脂酰乙醇胺功能化磷脂不僅是脂質體技術的車要原料之一，而且其衍生物也正在顯現出越來越大的學術價值和應用價值。

為了克服上述現有技術的缺陷拓展脂質體制備領域，本發明發明人設計并合成了幾種可被葡萄糖轉運體的轉運介導的新型糖配體偶聯化合物，并對脂質體表面進行修飾，其脂溶性的1,2-二硬酯酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺(DSPE)分子嵌入脂質體雙分子層中，水溶性的葡萄糖、甘露糖、阿拉伯糖、半乳糖、麥芽二糖、麥芽三糖部分暴露在脂質體表面，被細胞膜表面的葡萄糖轉運體高效識別，從而實現了靶向性給藥。

不同類型糖-PEG-DSPE偶聯化合物具有很高的經濟價值，主要用于制備靶向性脂質體，但是這些化合物合成過程復雜，后處理困難，目前國內外還沒有成熟的合成工藝報道。本發明工藝操作簡單，收率高，反應過程不使用劇毒、危險等試劑，反應監控不需要價格高昂的設備，只需要TLC點板監測即可，生產成本低，適合大規模工業化生產，操作簡單，適用性強，綠色環保，適合工業化生產等優點。

發明內容

本發明的目的是為了提供一類納米載體修飾的靶向分子，該類分子可用于設計靶向性藥物納米載體，特別是納米脂質體與膠束。

為了達到上述目的，本發明采用了以下技術手段：

本發明的一種糖-PEG-DSPE偶聯化合物，是將糖與磷脂酰乙醇胺(DSPE)-聚乙二醇(PEG)偶聯后得到。

其中，優選的，所述的糖為單糖、雙糖或多糖，其中所述的單糖包括甘露糖、半乳糖、阿拉伯糖、葡萄糖，所述的雙糖為麥芽二糖，所述的多糖為麥芽三糖。