[發明專利]糖-聚乙二醇-DSPE偶聯化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201811062535.6
• 申請日: 2018-09-12
• 公開（公告）號: CN109350598B
• 公開（公告）日: 2021-06-18
• 發明（設計）人: 彭海生;杜智敏;廉明明;李文華;唐淑坤;李明慧;劉肖瑩;張長梅
• 申請（專利權）人: 哈爾濱醫科大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K9/12;A61K47/26;A61K47/24;C08G65/333;C08G65/331
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;馬鑫

1.一種糖-PEG-DSPE偶聯化合物，其特征在于，所述的糖-PEG-DSPE偶聯化合物是將糖與磷脂酰乙醇胺(DSPE)-聚乙二醇(PEG)偶聯后得到；

所述的化合物具有式I所示的結構：

其中，式I結構中，X基團為糖或乙酰化修飾糖；

其中，所述的糖為雙糖或多糖，其中，所述的乙酰化修飾糖為乙酰化修飾的單糖、雙糖或多糖；

其中，式I結構中，n＝5～230。

2.如權利要求1所述的糖-PEG-DSPE偶聯化合物，其特征在于，所述的雙糖為麥芽二糖，所述的多糖為麥芽三糖。

3.如權利要求1所述的糖-PEG-DSPE偶聯化合物，其特征在于，所述的乙酰化修飾糖為乙酰化修飾的單糖、雙糖或多糖，其中所述的單糖包括甘露糖、半乳糖、阿拉伯糖、葡萄糖，所述的雙糖為麥芽二糖，所述的多糖為麥芽三糖。

4.如權利要求1所述的糖-PEG-DSPE偶聯化合物，其特征在于，式I中所示X基團具有式III，式IV，式V所示的結構：

X：

其中，式III中，R為乙酰基，式IV、式V中，R為H或乙酰基。

5.如權利要求4所述的糖-PEG-DSPE偶聯化合物，其特征在于，式III中所示糖部分為乙酰化修飾的甘露糖、半乳糖、阿拉伯糖、葡萄糖；式IV中所示糖部分為麥芽二糖或乙酰化修飾的麥芽二糖；式V中所示糖部分為麥芽三糖或乙酰化修飾的麥芽三糖。

6.如權利要求1所述的糖-PEG-DSPE偶聯化合物，其特征在于，PEG平均分子量為200～10000。

7.如權利要求1所述的糖-PEG-DSPE偶聯化合物，其特征在于，所述PEG平均分子量為600、1000、2000或5000。

8.一種制備權利要求1-7任一項所述的糖-聚乙二醇-DSPE偶聯化合物的方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)糖結構修飾合成過程；

(2)糖-聚乙二醇-DSPE連接合成過程；

其中，糖結構修飾合成過程，按照以下方法進行：

方法一：

1)乙酰化反應

將單糖、雙糖或多糖和醋酸酐在催化劑以及堿存在下，在0℃條件下進行乙酰化反應得到中間體I，即乙酰化糖，其中單糖、雙糖或多糖與醋酸酐的摩爾比為1:17～20；其中，所述的催化劑為碘粒；所述的堿為吡啶；

2)成苷反應

將中間體I和3-丁炔-1-醇在酸性條件下，在有機溶劑中，于室溫進行取代反應得到中間體II，即3-丁炔-1-基-乙酰化糖苷；

3)去乙酰基反應

將中間體II和甲醇鈉，在甲醇溶劑中，于室溫進行脫保護基得到中間體III，即3-丁炔-1-基-糖苷；

其中，糖-PEG-DSPE連接合成過程為步驟(2)，按照以下方法進行：

將DSPE-PEG-N3與步驟(1)方法一得到的修飾后的糖產物與五水硫酸銅和抗壞血酸鈉，在有機溶劑中，室溫反應得到式I所示的化合物；其中，所述有機溶劑為二氯甲烷，乙醚，三氯甲烷，甲苯，1,4-二氧六環，四氫呋喃以及EDCI，DCM中的至少一種；

9.如權利要求8所述的方法，其特征在于，其中，將DSPE-PEG-N3與步驟(1)方法一得到的修飾后的糖產物與五水硫酸銅和抗壞血酸鈉，在有機溶劑中，室溫反應得到式I所示的化合物，其中所述有機溶劑為EDCI和DCM。

10.權利要求1-7任一項所述的糖-聚乙二醇-DSPE在制備藥物載體中的應用。

11.如權利要求10所述的應用，其特征在于，所述的藥物載體為脂質體或膠束。