[發明專利]與先天性心臟病相關的砷鎘混合暴露生物標志物及其檢測方法和應用

在審

• 申請號: 201811058904.4
• 申請日: 2018-09-11
• 公開（公告）號: CN109212014A
• 公開（公告）日: 2019-01-15
• 發明（設計）人: 夏彥愷;楊旭;盧婷;付自強;董天宇;陳敏健;王心如
• 申請（專利權）人: 南京醫科大學
• 主分類號: G01N27/62
• 分類號: G01N27/62;G01N33/50
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 劉成群;徐冬濤

本發明屬于分析化學及臨床醫學領域，公開了與先天性心臟病相關的砷鎘混合暴露生物標志物及其檢測方法和應用。與先天性心臟病相關的暴露生物標志物為砷和鎘的混合暴露。采用ICP?MS檢測全血中的砷和鎘的濃度，可用于先心的輔助診斷，用血量少、操作簡單、快速、準確，具有較好的臨床推廣價值。

發明領域

本發明屬于分析化學及臨床醫學領域，涉及與先天性心臟病相關的砷鎘混合暴露生物標志物及其檢測方法和應用，該暴露生物標志物為砷鎘混合暴露，其檢測方法為基于ICP-MS的檢測方法。

背景技術

先天性心臟病(CHD)是先天性畸形中最常見的一類，約占主要先天畸形的三分之一，世界上每年有135萬新生兒患先天性心臟病，其中中國每年新發病例數為15-20萬，發病率約為1.11％，近年來呈平穩上升趨勢。先天性心臟病指在胚胎發育時期由于心臟及大血管發育異常引起的解剖結構異常，或出生后應自動關閉的通道未能閉合的情形，其臨床表現主要取決于畸形的大小和程度，主要癥狀有口唇、指甲青紫，杵狀指，蹲踞癥狀，及經常性的感冒、反復呼吸道感染，聽診發現心臟有雜音，嚴重者可危及生命。先天性心臟病的病因主要取決于環境因素，孕婦妊娠時服用藥物、感染病毒、環境污染、射線輻射及妊娠前三個月感染風疹病毒，都是先天性心臟病的危險因素。其中環境污染由于患者認識不足和檢測技術的限制，是較容易被臨床所忽視的重要病因。

20世紀生物科學技術的飛速發展，特別是基因組學對疾病本源進行了大量廣泛的研究，然而，相對于投入的大量資金及人員，其研究結果對健康的影響并不明顯，科學家們逐步意識到，對于大多數疾病而言，是受基因與環境等多種因素影響的，甚至認為基因對疾病的影響可能低于10％。暴露組學作為基因組學的補充，是指從妊娠開始貫穿整個人生的環境暴露(包括生活方式因素)。暴露源包括外源(污染、輻射、飲食等)和內源(炎癥、感染、微生物等)以及社會暴露(社會能力、教育程度、精神壓力、氣侯等)。繼全基因組關聯研究(GWAS)之后發展的全暴露組關聯研究(EWAS)的目的是對在未知方式下暴露的評估，EWAS方法通過比較患者和健康受試者暴露組的分析結果，確定有效的生物標志物，進而利用這些生物標志物來闡明暴露-效應關系(生化流行病學)、暴露和人體動力學來源(暴露生物學)、以及作用機制(系統生物學)。環境暴露與健康之間的關系研究可從測定病例組和對照組外環境中的空氣、水、食物內的污染物入手，檢驗兩組間是否存在差異，進而通過對主要物質的攝入量、代謝等進行考量，估計暴露劑量，這稱之為自下而上的方法(bottom-up)；另一種方法是從測量病例組和對照組血液或其他體液內的物質入手，檢驗各類物質與疾病之間的統計學聯系，最終確定導致疾病的物質及其暴露來源，稱之自上而下的方法(top-town)。“自下而上”和“自上而下”的方法在識別個體暴露上都具有科學價值，“自上而下”法用于揭示人類疾病的未知暴露源，而“自下而上”法是用于分析外暴露以及建立干預與預防的方法。生物標志物不僅可以用于研究外暴露，也可以用于研究內暴露。內暴露組學采用組學的方法進行研究，如基因組學、蛋白質組學、表觀基因組學、代謝組學、轉錄組學、加合物組學等。暴露組學涉及多學科交叉(流行病學、生物統計學、生物信息學、分析化學等)，目前研究方向如發展更先進的分析技術(提高通量、降低樣本量及費用等)、高效尋找合適的暴露標志物、混合暴露與疾病的關系、在群體水平找到與疾病相關的暴露因素、暴露組關聯研究，等等。

暴露組研究的目的是闡明居住在不同環境下、具有各種疾病危險因素的多種族個體的暴露組，清晰地了解人類暴露的多樣性和類型，研究成果對于明確環境污染與人體健康及特定疾病的因果關系，采取恰當的防控措施具有巨大的應用價值。生物標志物是改進暴露測量及效應、確定疾病易感性關系的階梯，也是暴露組連接暴露、暴露-疾病效應的橋梁。理想的生物標志物應該能夠準確測量并且有重復性、穩定性、特異性和敏感性，是能夠表征暴露對機體產生影響的物質或效應。暴露組通過研發高通量篩選技術、確認早期暴露聯系和劑量-效應關系，在大樣本人群經歷的外源和內源變化中描述暴露源，建立行為和病因關系的輸入-響應機制，將非常有助于提高公共健康和職業健康干預的科技支撐能力。