[發明專利]5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮類衍生物制備方法和應用

有效

• 申請號: 201811058810.7
• 申請日: 2018-09-11
• 公開（公告）號: CN109438447B
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發明（設計）人: 閆紅;胡盛全;趙志昌;樊強文;李朋;馬文志
• 申請（專利權）人: 北京工業大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/5377;A61K31/519
• 代理公司: 北京思海天達知識產權代理有限公司 11203
• 代理人: 張立改

5,7?二氫?6H?吡咯并[2,3?d]嘧啶?6?酮類衍生物制備方法和應用，屬于新化合物的制備和藥物應用領域，尤其涉及免疫失調和腫瘤疾病技術領域，具體涉及一類5,7?二氫?6H?吡咯并[2,3?d]嘧啶?6?酮類衍生物化合物結構通式I作為PI3K/mTOR抑制劑的化合物?；衔锝Y構通式為I本發明公開了通式I所示的5,7?二氫?6H?吡咯并[2,3?d]嘧啶?6?酮類衍生物的制備方法，同時涉及該類化合物在免疫失調和腫瘤疾病方面的用途，該類化合物的抗增生活性在治療相關疾病的藥物中的應用。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一類5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮類衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

腫瘤信號通路抑制劑是全球熱門的抗腫瘤藥物研發靶點，是針對與腫瘤發生和發展相關的信號通路異常的一類靶點，目前PI3K/Akt/mTOR抑制劑是最為活躍的腫瘤信號通路之一

RAS基因的下游信號通路主要有兩個：一是RAF/MEK/ERK，另一個就是PI3K/Akt/mTOR(該信號通路由PI3K、Akt和mTOR這3個激酶組成)。PI3K(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase，磷脂酰肌醇-3-激酶)下游的信號通路是Akt(絲氨酸/蘇氨酸激酶)，而Akt下游最重要的信號通路則是雷帕霉素靶蛋白(mammalian target ofrapamycin，mTOR)。PI3K/Akt/mTOR可以激活RAS基因，更為重要的是，3個激酶尤其是mTOR與腫瘤細胞生殖和凋亡的因素關系密切，并且參與T細胞表達，調節抗腫瘤免疫反應，因此PI3K/Akt/mTOR成為抗腫瘤治療的最重要靶點之一。

本發明提供了一類5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮類衍生物制備方法和應用。該類化合物在治療與PI3K-AKT-mTOR信號通路介導的有關的疾病如免疫失調和腫瘤疾病方面的用途，和該類化合物的抗增生活性在治療相關疾病的藥物的應用，對新型抗腫瘤和免疫失調藥物的研發具有重要意義。

發明內容

本發明提供一類新型的5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮類衍生物可作為PI3K/mTOR抑制劑的化合物。

本發明提供含有作為PI3K/mTOR抑制劑的化合物的藥物組合物及應用。

另外，本發明提供了5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮衍生物的制備方法。

本發明的5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮類衍生物，具有如下結構通式(I)。

其中，R¹選自未被取代或被1-5個取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、1-哌啶基、1-N-甲基哌嗪基、1-嗎啉基、1-硫代嗎啉基，取代基選自：氨基、甲酰胺基、磺酰胺基、鹵素、C1-C4飽和烷基、羥基、羧基、甲胺甲?；?、硝基；

R²選自未被取代或取代的芐基、環己基、環丙基，其中取代基可選自：單個或兩個相同或不同組合的氰基、鹵素、羥基、C1-C3飽和烷基、C1-C3飽和烷氧基；

R³選自未被取代或取代的1-哌啶基、1-N-甲基哌嗪基、1-四氫吡咯基、1-嗎啉基、1-硫代嗎啉基，其中取代基可選自：C1-C3飽和烷基、羥基；

最優選的5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮類化合物，其特征在于，R¹為未被取代或被取代的以下基團：苯基、吡啶基、嘧啶基，其取代基可選自：氨基、酰胺基、磺酰胺基、羥基、羧基、甲胺甲?；?；

R²選自4-甲氧基芐基、環己基；

R³選自1-哌啶基、1-N-甲基哌嗪基、1-嗎啉基。