[發(fā)明專利]5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮類衍生物制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811058810.7
• 申請日: 2018-09-11
• 公開（公告）號: CN109438447B
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發(fā)明（設計）人: 閆紅;胡盛全;趙志昌;樊強文;李朋;馬文志
• 申請（專利權）人: 北京工業(yè)大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/5377;A61K31/519
• 代理公司: 北京思海天達知識產(chǎn)權代理有限公司 11203
• 代理人: 張立改

1.5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮類衍生物，其特征在于，5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮類衍生物具有如下結構通式(I)：

其中，R¹選自未被取代或被1-5個取代基取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、1-哌啶基、1-N-甲基哌嗪基、1-嗎啉基、1-硫代嗎啉基，取代基選自：氨基、酰胺基、磺酰胺基、鹵素、羥基、羧基、甲胺甲酰基、硝基；酰胺基、磺酰胺基的酰基為甲酰基、乙酰基、丙烯酰基；

R²選自未被取代或取代的芐基、環(huán)己基，其中取代基選自：單個或兩個相同或不同組合的氰基、鹵素、羥基、甲氧基；

R³選自未被取代或取代的1-哌啶基、1-N-甲基哌嗪基、1-四氫吡咯基、1-嗎啉基、1-硫代嗎啉基，其中取代基選自：甲基、羥基。

2.按照權利要求1所述的5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮類衍生物，其特征在于，鹵素是指氟、氯。

3.權利要求1-2任一項所述的5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮類衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)化合物1與2在乙醇鈉的乙醇溶液中發(fā)生親核取代反應，生成化合物3；

(2)化合物3在甲醇鈉的甲醇溶液中與脲生成相應的巴比妥酸即化合物4；

(3)N,N-二異丙基乙胺滴加到化合物4的三氯氧磷溶液中，生成相應的氯化物即化合物5；

(4)化合物5與相應的胺R²-NH₂在堿性條件下發(fā)生親核取代反應，生成化合物6；

(5)化合物6與相應的胺R³-H在堿性條件下發(fā)生親核取代反應，生成化合物7,R³-H中雜環(huán)基上的N原子為H取代；

(6)化合物7在酸性條件下關環(huán)，生成相應的關環(huán)產(chǎn)物即化合物8；

(7)化合物8與相應R¹的硼酸或硼酸酯在鈀催化下發(fā)生SUZUKI反應，或與相應的胺在堿性條件下發(fā)生親核取代反應，生成目標化合物I。

4.按照權利要求3所述的方法，其特征在于，權利要求1所述的5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮衍生物可與不同酸成鹽，其中酸選自下列無機酸或有機酸中的一種：鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，對甲苯磺酸，三氟乙酸，枸櫞酸，馬來酸，酒石酸，富馬酸，檸檬酸，乳酸；權利要求1所述的5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮衍生物可與不同堿成鹽，其中堿選自下列堿金屬、堿土金屬、銨以及能提供生理上可接受的陽離子的有機堿中的一種：鋰，鈉，鉀，鈣，鎂，甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，嗎啉及三(2-羥乙基)胺。

5.權利要求1-2任一項所述的5,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮類衍生物用于制備預防或治療與PI3K-AKT-mTOR信號通路介導有關的腫瘤疾病、免疫學疾病、血管平滑肌細胞遷移和增生有關的疾病的藥物的應用。

6.根據(jù)權利要求5應用，其特征在于，所述的腫瘤選自甲狀腺癌、鼻咽癌、腦膜癌、聽神經(jīng)瘤、垂體瘤、口腔癌、顱咽管瘤、丘腦和腦干腫瘤、血管源性腫瘤、顱內(nèi)轉移瘤、肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、胰腺癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸癌、骨癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、白血病、惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、惡性黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、皮膚癌。