[發(fā)明專利]一種頭孢布烯的合成方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811058461.9
• 申請(qǐng)日: 2018-09-11
• 公開（公告）號(hào): CN109096303A
• 公開（公告）日: 2018-12-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙志炎
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南通康鑫藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D501/22
• 分類號(hào): C07D501/22;C07D501/04
• 代理公司: 北京一格知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11316
• 代理人: 滑春生

本發(fā)明涉及一種頭孢布烯的合成方法，以7?氨基?3?無?頭孢烷酸二苯甲酯(II)以及頭孢布烯側(cè)鏈(III)為原料制備頭孢布烯，其合成路線如下：本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：本發(fā)明頭孢布烯的合成方法，原輔料都比較大眾化，沒有冷門的化工原料，且沒有特殊的、危險(xiǎn)的化學(xué)反應(yīng)，反應(yīng)條件也比較溫和，無需高溫、高壓等反應(yīng)條件，因?yàn)樵媳容^大眾化，因此制備成本低，收率也處于較高的水平，收率可達(dá)75％以上，且本發(fā)明是一條更適合綠色工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種頭孢布烯的合成方法。

背景技術(shù)

頭孢布烯(Ceftibuten)是由日本鹽野義公司研制的第三代廣譜口服頭孢菌素，對(duì)大多數(shù)革蘭氏陰性桿菌及部分陽性球菌有較強(qiáng)的抗菌作用，對(duì)質(zhì)粒介紹的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，且具有抗生素后效應(yīng)，具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、生物利用度高等特點(diǎn)，用于治療由敏感菌株引起的各種感染，包括上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、腸炎和胃腸炎等。

頭孢布烯的化學(xué)名稱為7β-[(Z)2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-羧基-2-(Z)-丁烯酰胺基]-3-頭孢烯-4-羧酸，結(jié)構(gòu)式如式(I)所示：

目前，我國還是主要依靠進(jìn)口頭孢布烯來滿足國內(nèi)臨床需要；因此，探索理想的頭孢布烯合成路線具有重要意義。

利用如式(II)所示：的7-氨基-3-無-頭孢烷酸二苯甲酯以及如式(III)所示：的頭孢布烯側(cè)鏈為原料制備頭孢布烯的方法尚未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種頭孢布烯的合成方法，該合成方法反應(yīng)條件溫和、制備成本低且收率高，是一條綠色工業(yè)生產(chǎn)的合成方法。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種頭孢布烯的合成方法，其創(chuàng)新點(diǎn)在于：所示合成方法包括如下步驟：

(1)中間產(chǎn)品(IV)的制備：

S1：向反應(yīng)器中依次加入7-氨基-3-無-頭孢烷酸二苯甲酯(II)、CH₂Cl₂和頭孢布烯側(cè)鏈(III)，然后通入液氮冷卻至-65℃～-55℃，再依次加入三乙胺，并滴加溶有POCl₃的CH₂Cl₂，滴完后攪拌55～65min至均勻，形成反應(yīng)液A；

S2：將反應(yīng)液A倒入37％的硫酸中，并在室溫下攪拌1～2h，然后分離萃取，向萃取后的有機(jī)相加入去離子水，并室溫下攪拌1～2h，再次分離萃取，向萃取后的有機(jī)相加入12％NaHCO₃的混合液，并室溫下攪拌1～2h，再次萃取，并向再次萃取后的有機(jī)相中加入含25％甲醇水溶液，室溫下攪拌1～2h，最后分離萃取；

S3：將步驟S2中所有分離出的水相合并，并用CH₂Cl₂反萃取，同時(shí)，合并有機(jī)相并加入活性炭室溫?cái)嚢?～2h后抽濾，濾液濃縮，再向濃縮液中加入乙酸乙酯，繼續(xù)濃縮，再次加入乙酸乙酯和甲醇；再在10～15℃下攪拌2～3h抽濾，最后用冷的乙酸乙酯和甲醇洗滌，干燥得中間產(chǎn)品(IV)；其中，中間產(chǎn)品制備的反應(yīng)方程式如下：

(2)粗頭孢布烯(V)的制備：

S1：將三氯化鋁加入到盛有苯甲醚的反應(yīng)器中，然后在室溫下滴加溶有中間產(chǎn)品(IV)的的苯甲醚，滴完后在室溫下反應(yīng)2～3h，形成反應(yīng)液B；

S2：將反應(yīng)液B冷卻至-5～5℃，再緩慢倒入12％的HCl溶液中，并保持溫度＜15℃，攪拌35～45min，形成懸濁液；

S3：將懸濁液抽濾，分液，水相用乙酸乙酯洗滌，有機(jī)相用12％HCl溶液反萃取，然后合并水層并加入丙酮，冷卻至-5～5℃，加入乙酸，冰水浴攪拌1～2h；