[發(fā)明專利]一種頭孢布烯的合成方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811058461.9
• 申請(qǐng)日: 2018-09-11
• 公開（公告）號(hào): CN109096303A
• 公開（公告）日: 2018-12-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙志炎
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南通康鑫藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D501/22
• 分類號(hào): C07D501/22;C07D501/04
• 代理公司: 北京一格知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11316
• 代理人: 滑春生

1.一種頭孢布烯的合成方法，其特征在于：所示合成方法包括如下步驟：

(1)中間產(chǎn)品(IV)的制備：

S1：向反應(yīng)器中依次加入7-氨基-3-無(wú)-頭孢烷酸二苯甲酯(II)、CH₂Cl₂和頭孢布烯側(cè)鏈(III)，然后通入液氮冷卻至-65℃～-55℃，再依次加入三乙胺，并滴加溶有POCl₃的CH₂Cl₂，滴完后攪拌55～65min至均勻，形成反應(yīng)液A；

S2：將反應(yīng)液A倒入37％的硫酸中，并在室溫下攪拌1～2h，然后分離萃取，向萃取后的有機(jī)相加入去離子水，并室溫下攪拌1～2h，再次分離萃取，向萃取后的有機(jī)相加入12％NaHCO₃的混合液，并室溫下攪拌1～2h，再次萃取，并向再次萃取后的有機(jī)相中加入含25％甲醇水溶液，室溫下攪拌1～2h，最后分離萃取；

S3：將步驟S2中所有分離出的水相合并，并用CH₂Cl₂反萃取，同時(shí)，合并有機(jī)相并加入活性炭室溫?cái)嚢?～2h后抽濾，濾液濃縮，再向濃縮液中加入乙酸乙酯，繼續(xù)濃縮，再次加入乙酸乙酯和甲醇；再在10～15℃下攪拌2～3h抽濾，最后用冷的乙酸乙酯和甲醇洗滌，干燥得中間產(chǎn)品(IV)；

其中，中間產(chǎn)品制備的反應(yīng)方程式如下：

(2)粗頭孢布烯(V)的制備：

S1：將三氯化鋁加入到盛有苯甲醚的反應(yīng)器中，然后在室溫下滴加溶有中間產(chǎn)品(IV)的苯甲醚，滴完后在室溫下反應(yīng)2～3h，形成反應(yīng)液B；

S2：將反應(yīng)液B冷卻至-5～5℃，再緩慢倒入12％的HCl溶液中，并保持溫度＜15℃，攪拌35～45min，形成懸濁液；

S3：將懸濁液抽濾，分液，水相用乙酸乙酯洗滌，有機(jī)相用12％HCl溶液反萃取，然后合并水層并加入丙酮，冷卻至-5～5℃，加入乙酸，冰水浴攪拌1～2h；

S4：冰水浴攪拌后，加入20％的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至3.9～4.3，然后在20-25℃攪拌下加入6mol/L鹽酸溶液使其pH至2.8～3.2；

最后，在室溫下緩慢攪拌4～5h使其結(jié)晶完全，抽濾，用去離子水和丙酮洗滌得到粗頭孢布烯(V)；

其中，粗頭孢布烯(V)制備的反應(yīng)方程式如下：

(3)頭孢布烯(I)的制備：

S1：在反應(yīng)器中，室溫下依次加入粗頭孢布烯(V)，去離子水和DMF，再再室溫下滴加15％硫酸,并攪拌1～2h，得到漿狀物；

S2：將S1所得漿狀物抽濾，用含0.5％H₂SO₄的冷DMF洗滌，得到濕的頭孢布烯復(fù)合物(VI)；

S3：在室溫下，向反應(yīng)器中依次加入濕頭孢布烯復(fù)合物(VI)，去離子水和DMF，逐勺加入NaHCO₃，然后加入活性炭，攪拌40～50min后，將得到的混合物進(jìn)行抽濾，并用適量去離子水洗滌；然后將濾液在室溫下轉(zhuǎn)入另一反應(yīng)器中，并倒入DMF和15％硫酸的混合物，再再室溫下加入30％NaHCO₃水溶液，將pH調(diào)至3.0～3.2，攪拌25～35min后，抽濾，用去離子水洗滌，并將濕產(chǎn)品在40～50℃下在真空干燥，得到頭孢布烯(I)；

其中，頭孢布烯(I)制備的反應(yīng)方程式如下：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢布烯的合成方法，其特征在于：所述步驟(1)的S3步驟中最后用冷的乙酸乙酯和甲醇洗滌中乙酸乙酯和甲醇的體積比為3:1。