[發(fā)明專利]一種靶向ASGPR的正電子顯像劑及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811049314.5
• 申請(qǐng)日: 2018-09-10
• 公開（公告）號(hào): CN109369755B
• 公開（公告）日: 2022-03-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫朋輝;胡孔珍;黃順;韓彥江;王猛;王全師;吳湖炳;譚建兒;王麗娟
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院
• 主分類號(hào): C07H19/056
• 分類號(hào): C07H19/056;C07H1/00;A61K51/04;A61K101/02
• 代理公司: 廣州嘉權(quán)專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 44205
• 代理人: 胡輝

本發(fā)明公開了一種靶向ASGPR的正電子顯像劑及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明的正電子顯像劑能夠特異性靶向ASGPR表達(dá)高的HepG2、A549、MDA?MB?231、MCF?7等腫瘤，與表達(dá)在腫瘤細(xì)胞中的ASGPR的親和力強(qiáng)，顯像效果好，作為潛在的受體顯像劑為PET/CT的臨床診斷提供了新的途徑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種靶向ASGPR的正電子顯像劑及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

PET腫瘤受體顯像(Tumor Receptor Imaging)是利用正電子放射性核素標(biāo)記的相應(yīng)配體與腫瘤中高表達(dá)、與靶組織高親和力的特異受體相結(jié)合的原理，顯示腫瘤受體空間分布、密度與親和力的顯像技術(shù)。PET腫瘤受體顯像具有親和力高、特異性強(qiáng)、穿透能力強(qiáng)、放射性標(biāo)記配體到達(dá)靶點(diǎn)和血液清除速度快、能在較短時(shí)間內(nèi)獲得腫瘤與正常組織高對(duì)比度的圖像、幾乎無人體免疫反應(yīng)發(fā)生等優(yōu)點(diǎn)，且還具有無創(chuàng)性，能夠在活體狀態(tài)下進(jìn)行細(xì)胞分子水平研究，是目前分子影像的重要發(fā)展方向之一。目前，PET腫瘤受體顯像主要有神經(jīng)多肽顯像、類固醇顯像、σ受體顯像、整合素受體顯像等。

去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)，又名肝凝集素，是20世紀(jì)六七十年代Ashwell和Morell在研究哺乳動(dòng)物血漿糖蛋白代謝時(shí)發(fā)現(xiàn)的一種受體。ASGPR是一種跨膜蛋白，主要存在于肝臟竇狀隙和基底外側(cè)的細(xì)胞表面。ASGPR主要由兩個(gè)亞基H₁和H₂組成，二者聯(lián)合具有內(nèi)吞作用。并且ASGPR能夠?qū)Ｒ恍宰R(shí)別、結(jié)合并內(nèi)吞血液循環(huán)中的一些末端帶有半乳糖基(Gal)和N-乙酰半乳糖胺基(GalNAc)的糖蛋白，使其在細(xì)胞中進(jìn)行代謝。

近年來，國(guó)內(nèi)外的研究人員在ASGPR的標(biāo)記方面做了大量的研究。

Hailin Zhang等設(shè)計(jì)了ASGPR的配體(糖二聚體和四聚體)，用以驗(yàn)證使ASGPR與Gal/GalNAc產(chǎn)生相互作用的能力。細(xì)胞活力實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明四聚體能夠使ASGPR與Gal/GalNAc產(chǎn)生相互作用。此外，實(shí)驗(yàn)結(jié)果還表明將點(diǎn)擊化學(xué)應(yīng)用于GalNAc和異羥肟酸的連接，可以提高低聚物與表達(dá)在肝癌中的ASGPR的親和力。

Kao等對(duì)¹⁸F-FBHGal進(jìn)行了研究。¹⁸F-FBHGal是一種新型的¹⁸F標(biāo)記的單價(jià)半乳糖衍生物，是正常以及肝纖維化大鼠模型的ASGPR特異性PET探針。研究顯示，纖維化肝臟中¹⁸F-FBHGal的積累和正常肝臟相比，會(huì)顯著降低，為ASGPR相關(guān)的肝臟功能紊亂的診斷提供了新的思路。

Yuxiang Ma等將半乳糖胺通過酰胺鍵連接到近紅外熒光分子MPA上，得到Gal-MPA，并探究了Gal-MPA對(duì)于肝癌細(xì)胞選擇性。結(jié)果表明，HepG2、MCF-7和A549等腫瘤細(xì)胞對(duì)Gal-MPA的攝取作用高于正常肝細(xì)胞L02。在裸鼠腫瘤模型(HepG2、MCF-7、A549、HCT116、U87、MDA-MB-231)的體內(nèi)動(dòng)態(tài)研究中發(fā)現(xiàn)，評(píng)價(jià)Gal-MPA靶向能力的腫瘤攝取/正常組織攝取的比值最大達(dá)到6.8。

目前，ASGPR的標(biāo)記技術(shù)大多存在以下缺點(diǎn)：1)Gal/GalNAc類似物多聚體合成困難，成本高；2)腫瘤表面受體的異質(zhì)性和不均一性導(dǎo)致探針的靶向性和親和力不足；3)腫瘤靶/非靶的比值不高；4)非腫瘤病變(如結(jié)核、肉芽腫、炎性假瘤等)的明顯攝取導(dǎo)致出現(xiàn)假陽性；5)腎、肝的高攝取會(huì)影響腹部疾患的診斷。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種靶向ASGPR的正電子顯像劑及其制備方法和應(yīng)用。

本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：

一種靶向ASGPR的正電子顯像劑，其結(jié)構(gòu)式為：

上述靶向ASGPR的正電子顯像劑的制備方法，包括以下步驟：