[發明專利]一種烯醇式糖苷的制備方法

在審

• 申請號: 201811049013.2
• 申請日: 2018-09-06
• 公開（公告）號: CN110878110A
• 公開（公告）日: 2020-03-13
• 發明（設計）人: 丁寧;劉相來;任素梅;李英霞
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07H15/203
• 分類號: C07H15/203;C07H1/00;C07H15/10;C07J63/00;C07J17/00;C07J71/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明屬藥物合成領域，具體涉及一種烯醇式糖苷的制備方法，尤其為一種環狀烯醇式糖苷的制備方法。本發明方法采用不同類型糖基的三氯乙酰亞胺酯給體與不同的酮類化合物在酸的促進下于有機溶劑中進行糖苷化反應，生成烯醇式糖苷。本發明的制備方法新穎、可靠、高效；且與已有策略相比，條件溫和，適應的底物范圍更加廣泛。

技術領域

本發明屬藥物合成領域，具體涉及一種烯醇式糖苷的制備方法，尤其為一種環狀烯醇式糖苷的制備方法。

背景技術

現有技術公開了烯醇式糖苷在化學合成、化學生物學、藥物設計與制備等領域存在廣泛的應用，例如非環狀酮與糖形成的烯醇式糖苷(本發明稱之為“非環狀烯醇式糖苷”)，可以作為糖基給體廣泛應用于糖綴合物的合成中，“非環狀烯醇式糖苷”的制備方法有較多，例如，以O-異丙烯基糖苷和O-丁烯基糖苷為代表的一類烯醇式糖苷，可以由其相應的“烯丙型”糖苷通過異構化制備；可以由1-O-甲酸基衍生物通過Tebbe試劑將其羰基烯化制備；可以由1-OH糖基在堿的純在下與一些三鍵化合物加成來制備；或者通過鈀催化的1-OH糖基化合物的烯化加成反應制備等等；但是實踐表明上述制備“非環狀烯醇式糖苷”的方法不具有通用性，針對具體目標化合物的制備需要仔細小心的選擇方法，優化條件等。

與之相反，環狀酮與糖形成的烯醇式糖苷(本發明稱之為“環狀烯醇式糖苷”)的研究則較少見報道，實質上“環狀烯醇式糖苷”存在更為廣泛的應用，例如，設計合理的“環狀烯醇式糖苷”可以作為“酶敏感”、或者“酸敏感”型探針用于化學生物學研究，而“酶敏感”、或者“酸敏感”的前藥、或者緩釋藥等在藥物設計與制備等領域具有潛在的應用價值。目前僅見有Saita一個課題組報道過對于“環狀烯醇式糖苷”的合成方法，Saita等在合成甘草次酸糖苷過程，意外發現使用2，3，4，6-四-O-乙酰-D-吡喃型葡萄糖溴苷可以在經典的Koenigs-Knorr法條件下，與甘草次酸衍生物分子中的-不飽和酮羰基發生糖苷化反應，在該位置生成“環狀烯醇式糖苷”；然而，該方法存在有其局限，首先，只有-不飽和酮羰基才能夠在此條件下形成“環狀烯醇式糖苷”，而孤立的酮羰基則不可；其次，該方法僅適用于少數幾個三萜和甾體骨架中的-不飽和酮羰基，因此底物適應性差；最后，Koenigs-Knorr法涉及的條件需要至少等當量的重金屬鹽，環境不友好，且在報道的實例中，有時需要用到硝基甲烷等劇毒易爆溶劑；等等。

基于現有技術的現狀及不足，本申請的發明人擬提供一種新的烯醇式糖苷的制備方法。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術上存在的不足，提供一類烯醇化糖苷的制備方法，具體為環狀烯醇式糖苷化合物的制備方法。本方法制得的化合物在化學合成、化學生物學、藥物設計與制備等領域存在廣泛的應用。

本發明通過以下技術方案實現：

本發明涉及的環狀烯醇式糖苷化合物，其分子結構式為G，且由化合物D和A制備。

其中：D代表不同糖基類型的三氯乙酰；A代表不同的環酮或者直鏈酮(醛)；G代表產物烯醇式糖苷；R為Bz，Ac，Bn中的一種；m和n分別限定了糖基上羥基的個數以及環酮的大小；

本發明涉及的烯醇式糖苷化合物制備方法，包括以下步驟：

將全保護的糖基三氯乙酰亞胺酯給體與酮受體溶解于有機溶劑，加入適量酸促進劑或者催化劑，進行反應；整個反應過程中注意防水操作；反應完成后，將反應液稀釋，堿洗，分液后干燥濃縮，必要時柱層析分離，即可獲得目標烯醇式糖苷。

本發明中，使用糖基的三氯乙酰亞胺酯(或相應的三氟乙酰亞胺酯)與酮(或醛)進行糖苷化反應；

本發明中，所述的糖苷化是指：將三氯乙酰糖基給體和受體酮(或者醛化合物)溶于無水溶劑中，惰性氣體保護下，在-80攝氏度至50攝氏度下加入酸活化劑(0.01-5摩爾當量)，反應0.5分鐘至48小時，經后處理和純化后制得烯醇式糖苷產物；