[發明專利]鹵代新戊酰基吡喃葡萄糖及其用于SGLT2抑制劑的制備方法

有效

• 申請號: 201811047732.0
• 申請日: 2018-09-10
• 公開（公告）號: CN109111490B
• 公開（公告）日: 2021-02-23
• 發明（設計）人: 趙金浩;趙洋;程敬麗
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07H13/04
• 分類號: C07H13/04;C07H1/00;C07D409/10;C07D309/10;C07D407/10
• 代理公司: 杭州中成專利事務所有限公司 33212
• 代理人: 金祺

本發明屬于藥物合成技術領域，本發明涉及用于制備對存在于腸或腎內的鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白(SGLT)具有抑制活性的化合物(包括坎格列凈、達格列凈、恩格列凈、伊格列凈)的新方法。本發明公開了1,2,3,4,6‐五‐O‐鹵代新戊酰基吡喃葡萄糖，其結構通式為式Ⅰ，本發明還同時公開了2,3,4,6‐四‐O‐鹵代新戊酰基‐α‐D‐鹵代吡喃葡萄糖(簡稱鹵代葡萄糖)，其結構通式為式Ⅲ；本發明還同時公開了一種SGLT2抑制劑的制備方法。采用本發明的方法制備SGLT2抑制劑，具有純度高、收率較高、操作簡便、適合工業化生產等技術優勢。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體而言，本發明涉及用于制備對存在于腸或腎內的鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白(SGLT)具有抑制活性的化合物(包括坎格列凈、達格列凈、恩格列凈、伊格列凈)的新方法。

背景技術

糖尿病是以高血糖(高血糖癥)為特征的嚴重慢性代謝疾病。而作為一種治療高血糖的方法，SGLT2類抑制劑通過抑制腎近曲小管中存在的鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白，可以抑制腎對葡萄糖的重吸收，進而促進葡萄糖排入尿中，使得血糖水平下降，達到控制高血糖癥，改善胰島素分泌和胰島素抵抗的目的。

SGLT2已成為2型糖尿病療法的藥靶。大量SGLT2抑制劑目前正處于臨床研發中，其中有一部分已經被批準上市。坎格列凈(Canagliflozin)、達格列凈(Dapagliflozin)、恩格列凈(Empagliflozin)伊格列凈(Ipragliflozin)均為上市的SGLT抑制劑，它們均為β-C-芳基葡萄糖苷結構，僅芳基配基不同(即，這些化合物包含在C1處被芳基化的中心1-脫氧葡萄糖環部分)。結構的相似性使得該類抑制劑均具有近似結構的關鍵中間體，可以成為用于新合成平臺技術的有力靶標，因為單一方法可以提供多種產品。

在同行評審文獻及專利文獻中已報道了可用于制備β-C-芳基葡萄糖苷的一系列合成方法。這些方法總結于下文并被稱為葡萄糖酸內酯法，葡萄烯糖環氧化物法和糖基離去基團取代法。

葡萄糖酸內酯法：在1988年和1989年報道了由四-O-芐基保護的葡糖酸內酯(其是葡萄糖的氧化衍生物)制備的C-芳基葡糖苷的一般方法(參見J.Org.Chem.1988,53,752-753和J.Org.Chem.1989,54,610-612)。該方法包括：1)、將芳基鋰衍生物添加至羥基保護的葡萄酸內酯以形成半縮酮(也被稱為內半縮醛)，以及2)、在醚絡合三氟化硼存在下用三乙基硅烷還原所得的半縮酮。坎格列凈、達格列凈、恩格列凈和伊格列凈最初均采用該方法進行合成(參見CN1032144471,CN100534997，US7579449，US8198464)。

此種經典的方法的主要缺點包括：

1)較差的氧化還原經濟性，即，在相對于葡萄糖的C1位的碳原子的氧化態是在葡糖酸內酯中被氧化并且在芳基化步驟中被還原后提供最終產物所需的氧化態。

2)由于缺乏立體專一性，故需要的β-C-芳基葡萄糖苷與不需要的α-C-芳基葡萄糖苷立體異構體一起形成。在后續優化通過使用受阻三烷基硅烷還原劑和還原之前將半縮酮轉化為甲基半縮酮或者通過乙酰基保護加大其立體選擇性部分地解決。(參見CN105541814，CN100391963，CN105237502，US7579449，US8802842,WO2015101916，US8198464)

葡萄烯糖環氧化物法：專利US7847074公開了通過對已進行羥基保護的葡萄糖環的C1-C2的親電子環氧化物進行有機金屬加成來得到SGLT2抑制劑合成中間體的方法。環氧化物中間體通過氧化羥基保護的葡萄烯糖來制備。該方法僅在伊格列凈的合成中被應用(參見WO2015177083)