[發(fā)明專利]鹵代新戊酰基吡喃葡萄糖及其用于SGLT2抑制劑的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811047732.0
• 申請日: 2018-09-10
• 公開（公告）號: CN109111490B
• 公開（公告）日: 2021-02-23
• 發(fā)明（設計）人: 趙金浩;趙洋;程敬麗
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07H13/04
• 分類號: C07H13/04;C07H1/00;C07D409/10;C07D309/10;C07D407/10
• 代理公司: 杭州中成專利事務所有限公司 33212
• 代理人: 金祺

1.1,2,3,4,6-五-O-鹵代新戊酰基吡喃葡萄糖，其特征是其結構通式為式Ⅰ：

式Ⅰ中：

R為取代新戊酰基，所述取代新戊酰基的結構通式為式Ⅱ；

式Ⅱ中：

R₁為氯或溴；

R₂、R₃均為H、氯或溴。

2.利用如權利要求1所述的1,2,3,4,6-五-O-鹵代新戊酰基吡喃葡萄糖制備而得的2,3,4,6-四-O-鹵代新戊酰基-α-D-鹵代吡喃葡萄糖，其特征是其結構通式為式Ⅲ：

式Ⅲ中：

R為取代新戊酰基，所述取代新戊酰基的結構通式為式Ⅱ；

Z為氯、溴或碘。

3.根據權利要求2所述的2,3,4,6-四-O-鹵代新戊酰基-α-D-鹵代吡喃葡萄糖，其特征是：

式Ⅲ中R為Z為氯、溴或碘。

4.一種SGLT2抑制劑的制備方法，其特征是包括如下步驟：

1)、以取代甲基苯基鹵代物為原料，在溶劑Ⅰ中與鋰試劑反應，所述鋰試劑與取代甲基苯基鹵代物的摩爾比為0.9～2:1，反應溫度為－40℃～20℃，反應時間為0.5h～10h；

反應結束立即加入鋅鹽于0.5h～10h緩慢升溫至－20℃～25℃；

鋅鹽與取代甲基苯基鹵代物的摩爾比為0.4～3:1；

或者將格式試劑或氯化鋰促進的格式試劑與鋰試劑加入溶劑Ⅰ中，所述的格式試劑或氯化鋰促進的格式試劑與鋰試劑的摩爾比為1:1～3，反應溫度為-40～20℃，反應時間為10～120分鐘，制備復合有機金屬試劑；

將取代甲基苯基鹵代物加入至復合有機金屬試劑中，于-40～10℃下進行鹵交換反應，反應時間0.5～5小時；復合有機金屬試劑與取代甲基苯基鹵代物的摩爾比為0.4～3:1

所述取代甲基苯基鹵代物的結構通式為

2)、將步驟1)的所得物與如權利要求2所述的結構通式III所述的鹵代葡萄糖發(fā)生親核取代反應，制得中間體；所述親核取代反應的反應溫度為25℃～145℃，反應時間在0.5h～24h；所述鹵代葡萄糖與步驟1)中的取代甲基苯基鹵代物的摩爾比為0.8～3:1；

所述中間體的結構通式為

3)、于溶劑Ⅱ中，所述中間體經堿脫去保護基制得相應的SGLT2抑制劑；

堿與中間體的投料摩爾比為0.5:1～5:1；

所述步驟3)的反應溫度為0℃～50℃，反應時間為0.5h～24h；

所述SGLT2抑制劑的結構通式為

所述取代甲基苯基鹵代物的結構式為以下任一：IV，V,VI,VII；結構式中的X選自氯、溴或者碘，

對應的中間體為：Ⅷ，Ⅸ,Ⅹ，Ⅺ,

對應的SGLT2抑制劑Ⅻ、XIII、ⅩⅣ、ⅩⅤ；

L、環(huán)A的對應關系如下所示：

5.根據權利要求4所述的SGLT2抑制劑的制備方法，其特征是：

所述步驟1)中的溶劑Ⅰ為醚類、芳烴或其他惰性溶劑中的至少一種；

所述醚類為：四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、二甘醇二甲醚、乙醚、異丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、環(huán)戊基甲醚；

所述芳烴為：甲苯、二甲苯、氟苯、氯苯；

其他惰性溶劑為：正己烷、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷。

6.根據權利要求5所述的SGLT2抑制劑的制備方法，其特征是：

所述步驟1)中的鋰試劑為正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、正己基鋰、三甲基硅甲基鋰、甲基鋰、苯基鋰、二異丙基氨基鋰及六甲基二硅基胺基鋰；

所述步驟1)中鋅鹽為溴化鋅、碘化鋅或三氟甲磺酸鋅；

所述步驟1)中的格式試劑或氯化鋰促進的格式試劑為異丙基氯化鎂氯化鋰、正丁基氯化鎂、正丁基氯化鎂氯化鋰、仲丁基氯化鎂、仲丁基氯化鎂氯化鋰。