[發明專利]一種氘代骨化三醇的制備方法、及其中間體

有效

• 申請號: 201811045167.4
• 申請日: 2018-09-07
• 公開（公告）號: CN110885304B
• 公開（公告）日: 2022-04-05
• 發明（設計）人: 張慶文;齊麗春;張德杰
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07C401/00
• 分類號: C07C401/00;C07B59/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;王衛彬

本發明公開了一種氘代骨化三醇的制備方法、及其中間體。本發明提供了一種如式DG?1所示的氘代骨化三醇的制備方法，其包括如下步驟：步驟(1)、在有機溶劑1中，在脫保護劑作用下，將如式II所示的化合物進行如下所示的脫羥基保護基反應，得到如式DG?4所示的化合物即可；步驟(2)、在有機溶劑2中，在光照射和光敏劑存在下，將步驟(1)中所述的如式DG?4所示的化合物進行如下所示的光異構化反應，得到所述的如式DG?1所示的氘代骨化三醇即可；其中，R₁為羥基保護基。采用本發明的中間體的氘代骨化三醇制備方法，起始原料易得、合成路線短、操作簡便、收率高。

技術領域

本發明涉及一種氘代骨化三醇的制備方法、及其中間體。

背景技術

骨化三醇(calcitriol)為一種維生素D類藥物，臨床上用于治療骨質疏松癥、繼發性甲狀旁腺功能亢進等疾病。26,26,26,27,27,27-六氘代-1α,25-二羥基維生素D₃為一種由穩定同位素氘標記的骨化三醇，CAS登錄號為78782-99-7，其他名包括(1α,3β,5Z,7E)-9,10-開環膽甾-5,7,10(19)-三烯-26,26,26,27,27,27-六氘代-1,3,25-三醇、Ro 21-5535/2等，以下簡稱氘代骨化三醇。其化學結構式如式DG-1所示。

采用穩定重同位素氘標記的維生素D化合物可用于測定血液和組織等生物樣品中的維生素D化合物。具體地，氘代維生素D化合物可用作質譜和液質聯用的內標。例如，YuanC等(Rapid Communications in Mass Spectrometry,2011,25:1241–1249)報道，以氘代骨化三醇作為內標，采用液相/串聯質譜(LC/MS/MS)定量測定血清中的1α,25-二羥基維生素D₃(骨化三醇)。

Sestelo JP等(Journal of Organic Chemistry,1993,58:118-123)報道，Inhoffen-Lythgoe二醇1與三苯基膦和碘反應得2，收率95％。碘代醇2經重鉻酸吡啶(PDC)氧化得碘代酮3，收率90％。在-78℃以二異丙基氨基鋰(LDA)處理3，所得烯醇在-78℃經N-苯基-二(三氟甲磺二酰亞胺)(Tf₂NPh)捕獲得三氟甲磺酸酯4，收率92％。4、鋅、碘化亞銅和丙烯酸甲酯的混合物在乙醇/水中(7:3)室溫下經超聲反應得5，收率65％。5和硅醚保護的烯炔6經鈀催化偶聯得二烯炔7，收率86％。7在喹啉中毒的Lindlar催化劑存在下部分氫化得維生素前體8，收率95％。8經在異辛烷中回流4h得9，收率96％。9與氘代甲基碘化鎂進行格氏反應，再經四丁基氟化銨(TBAF)脫除硅醚保護基，得氘代骨化三醇(DG-1)，兩步收率72％。參見如下氘代骨化三醇文獻合成路線1。

氘代骨化三醇文獻合成路線1

其缺陷在于：起始原料Inhoffen-Lythgoe二醇1和硅醚保護的烯炔6均需額外制備，合成路線冗長；使用超聲反應，需要特殊設備；使用超低溫反應；使用特殊試劑；Lindlar催化劑催化的部分氫化，反應終點難以把握，容易發生過度氫化。