[發明專利]一種氘代骨化三醇的制備方法、及其中間體

有效

• 申請號: 201811045167.4
• 申請日: 2018-09-07
• 公開（公告）號: CN110885304B
• 公開（公告）日: 2022-04-05
• 發明（設計）人: 張慶文;齊麗春;張德杰
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07C401/00
• 分類號: C07C401/00;C07B59/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;王衛彬

1.一種如式DG-1所示的氘代骨化三醇的制備方法，其特征在于，其包括如下步驟：

步驟(1)、在有機溶劑1中，在脫保護劑作用下，將如式II所示的化合物進行如下所示的脫羥基保護基反應，得到如式DG-4所示的化合物即可；

步驟(2)、在有機溶劑2中，在光照射和光敏劑存在下，將步驟(1)中所述的如式DG-4所示的化合物進行如下所示的光異構化反應，得到所述的如式DG-1所示的氘代骨化三醇即可；

其中，R₁為羥基保護基；

所述的制備方法，還包括如下步驟：在有機溶劑3中，將如式I所示的化合物與CD₃MgX進行如下所示的格氏反應，得到所述的如式II所示的化合物即可；

R₂為C₁-C₆烷基；X為I；

所述的CD₃MgX與所述的如式I所示的化合物的摩爾比為15:1～4:1。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的R₁為R₃、R₄和R₅各自獨立地為C₁～C₆烷基或苯基；

和/或，所述的有機溶劑1為醚類溶劑和/或醇類溶劑；

和/或，所述的脫保護劑為含氟脫保護劑和/或氯化氫溶液；

和/或，所述的脫保護劑與所述的如式II所示的化合物的摩爾比為6:1～18:1；

和/或，所述的脫羥基保護基反應為在惰性氣體氛圍中進行；

和/或，所述的脫羥基保護基反應的溫度為15℃～30℃；

和/或，所述的有機溶劑2為醇類溶劑；

和/或，所述的光敏劑為三線態光敏劑；

和/或，所述的光敏劑與所述的如式DG-4所示的化合物的摩爾比為0.5:1～0.05:1；

和/或，所述的光異構化反應為在惰性氣體氛圍中進行；

和/或，所述的光異構化反應的溫度為-15℃～15℃；

和/或，所述的光照射為高壓汞燈或中壓汞燈照射。

3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的R₁中，所述的C₁-C₆烷基各自獨立地為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；

和/或，所述的有機溶劑1中，所述的醚類溶劑為四氫呋喃；

和/或，所述的有機溶劑1中，所述的醇類溶劑為甲醇和/或乙醇；

和/或，所述的脫保護劑中，所述的含氟脫保護劑為四丁基氟化銨；

和/或，所述的脫保護劑中，所述的氯化氫溶液為氯化氫的乙醇溶液；

和/或，所述的脫保護劑與所述的如式II所示的化合物的摩爾比為13:1；

和/或，所述的有機溶劑2中，所述的醇類溶劑為甲醇和/或乙醇；

和/或，所述的光敏劑中，所述的三線態光敏劑為蒽和/或9-乙酰基蒽；

和/或，所述的光敏劑與所述的如式DG-4所示的化合物的摩爾比為0.1:1；

和/或，所述的光異構化反應的溫度為-5℃～0℃；

和/或，所述的制備方法，還包括如下后處理步驟：所述的步驟(1)反應結束后，濃縮、萃取、濃縮、柱層析，即可；

和/或，所述的制備方法，還包括如下后處理步驟：所述的步驟(2)反應結束后，濃縮、柱層析、結晶，即可。

4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的R₁為叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。

5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑3為醚類溶劑；

和/或，所述的CD₃MgX為CD₃X與金屬鎂現場制備；

和/或，所述的格氏反應的溫度為-10℃～15℃。