[發(fā)明專利]一種pH響應(yīng)雙藥物釋放的金屬有機(jī)框架-上轉(zhuǎn)換納米體系的制備方法與應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811043427.4
• 申請(qǐng)日: 2018-09-07
• 公開（公告）號(hào): CN109172587A
• 公開（公告）日: 2019-01-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫麗寧;凌丹萍;李海宏;施利毅;趙慧君
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/704
• 分類號(hào): A61K31/704;A61K47/69;A61K49/18;A61K49/00;A61P35/00;A61K31/513
• 代理公司: 廣州高炬知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44376
• 代理人: 孫明科

本發(fā)明公開了一種pH響應(yīng)雙藥物釋放的金屬有機(jī)框架?上轉(zhuǎn)換納米體系的制備方法，其包括如下步驟：采用聚合物改性的方法改善具有核殼結(jié)構(gòu)上轉(zhuǎn)換納米晶的水溶性，再將金屬有機(jī)框架生長(zhǎng)在上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶表面，得到金屬有機(jī)框架包覆的上轉(zhuǎn)換納米體系；將含有氨基的鹽酸阿霉素連接到金屬有機(jī)框架表面，再將其它抗癌藥物吸附到金屬有機(jī)框架的多孔結(jié)構(gòu)內(nèi)，即得到雙藥物負(fù)載的金屬有機(jī)框架?上轉(zhuǎn)換納米體系。本發(fā)明提供的納米體系穩(wěn)定性好，生物相容性好，制備方法簡(jiǎn)潔可靠，可重復(fù)性好。該納米體系具有腫瘤診斷?治療一體化的功能，可應(yīng)用于熒光成像及磁共振成像的成像劑，且具有藥物輸送和pH響應(yīng)的雙藥物釋放的功能，可用作制備藥物載體。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及納米生物材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種pH響應(yīng)雙藥物釋放的金屬有機(jī)框架-上轉(zhuǎn)換納米體系的制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

金屬有機(jī)框架(metal-organic frameworks，MOFs)材料作為一種經(jīng)典的功能材料已經(jīng)成為最精彩、最多樣化、也是發(fā)展最快的現(xiàn)代化學(xué)研究領(lǐng)域之一，MOFs是由金屬離子或者離子簇連接有機(jī)配體形成的一系列具有二維或三維周期性結(jié)構(gòu)的復(fù)合材料。MOFs同時(shí)具備無(wú)機(jī)材料和有機(jī)材料各自的優(yōu)勢(shì)，例如比表面積大、高度有序的多孔結(jié)構(gòu)、結(jié)構(gòu)組分可調(diào)性、尺寸形貌可控性和生物相容性良好等。這些優(yōu)勢(shì)使得基于MOFs的材料不僅可以應(yīng)用在氣體儲(chǔ)存、分離、催化等方面，還可以作為藥物輸送的載體應(yīng)用到生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。目前，越來(lái)越多的基于MOFs的藥物輸送體系被成功設(shè)計(jì)并取得了一些成果，發(fā)展具有多模式成像的診療一體化納米體系是MOFs材料的研究熱點(diǎn)之一。盡管基于MOFs的大量藥物輸送納米體系已經(jīng)成功開發(fā)，但這類新開發(fā)的藥物輸送納米體系的成像能力亟待改善。因此可以引入一種可視化的追蹤劑與MOFs結(jié)合形成診療一體化的復(fù)合納米體系，從而實(shí)現(xiàn)成像介導(dǎo)的刺激響應(yīng)性藥物釋放。

隨著納米科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，諸多新型的功能納米材料在生物成像的研究領(lǐng)域具有巨大的前景。稀土上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米粒子(UCNPs)作為一種新型納米材料，已經(jīng)被大量報(bào)道用于腫瘤診療過(guò)程中的成像劑。這種材料在連續(xù)近紅外(NIR)光激發(fā)下，可以發(fā)射出紫外、可見或近紅外光。至今，UCNPs已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于各類診療納米體系的成像劑。

盡管基于上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米材料的藥物輸送體系在藥物載體的研究中已經(jīng)取得顯著的成果，但是這類藥物輸送納米體系都只能用來(lái)輸送單一藥物。目前協(xié)同治療在各類疾病的臨床診療中取得了顯著的效果，因此，研究者們對(duì)雙藥物輸送體系的設(shè)計(jì)和開發(fā)興趣濃厚。雙載藥體系是以實(shí)現(xiàn)兩種化療藥物的協(xié)同治療為目的，而將兩種化療藥物負(fù)載于同一功能性載體上提高療效。

但是，采用傳統(tǒng)的組分及制備方法一般不能將MOFs與上轉(zhuǎn)換納米粒子結(jié)合，同時(shí)，傳統(tǒng)的制備方法具有較強(qiáng)的單一性，不能有效利用化學(xué)鍵和物理吸附形成雙載藥體系，從而通過(guò)協(xié)同治療提高療效。

現(xiàn)有的作為藥物載體的無(wú)機(jī)介孔材料、有機(jī)大分子材料、脂質(zhì)體、可生物降解的高分子材料，屬于較為復(fù)雜的復(fù)合體系，這種復(fù)合體系采用常規(guī)方法難以實(shí)現(xiàn)納米級(jí)結(jié)構(gòu)，而且傳統(tǒng)復(fù)合體系材料的結(jié)構(gòu)尺寸較大，其分散性、穩(wěn)定性較差，比表面積小，不具有高度有序的多孔結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)組分不可調(diào)，尺寸形貌不可控，生物相容性差及藥物負(fù)載量低，也不能同時(shí)具有近紅外熒光成像和磁共振成像(MRI)雙模式成像探針的特點(diǎn)，無(wú)法實(shí)現(xiàn)可視化追蹤劑與MOFs結(jié)合而形成診療一體化的復(fù)合材料體系。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，而提供一種pH響應(yīng)雙藥物釋放的金屬有機(jī)框架-上轉(zhuǎn)換納米體系的制備方法，其采用獨(dú)特的組分及工藝，使該復(fù)合體系易于實(shí)現(xiàn)納米級(jí)結(jié)構(gòu)，且該制備方法簡(jiǎn)潔可靠，可重復(fù)性好；其制備納米體系穩(wěn)定性好，生物相容性好，可滿足臨床診療一體化即熒光成像、磁共振成像和抗癌藥物輸送的一體化需要。

本發(fā)明重點(diǎn)采用一種溫和便捷的方法在上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米粒子表面生長(zhǎng)MOFs制備復(fù)合納米體系，在該復(fù)合納米體系中，UCNPs作為可視化追蹤劑，MOFs作為藥物載體。