[發明專利]一種改性的鈀金屬催化劑催化制備治療哮喘用藥物中間體的方法

在審

• 申請號: 201811043103.0
• 申請日: 2017-12-19
• 公開（公告）號: CN109134386A
• 公開（公告）日: 2019-01-04
• 發明（設計）人: 陳洪芳
• 申請（專利權）人: 陳洪芳
• 主分類號: C07D239/545
• 分類號: C07D239/545;B01J27/24
• 代理公司: 青島致嘉知識產權代理事務所(普通合伙) 37236
• 代理人: 李浩成

本發明屬于化學化工技術領域，具體涉及一種偏鎢酸銨改性的鈀金屬催化劑催化制備醫藥中間體的方法。本發明以PdCl₂.2H₂O和偏鎢酸銨為前驅體，以氮化硅為催化劑載體，采用沉積?沉淀法制備出了一種新型偏鎢酸銨改性的鈀金屬催化劑；所述催化劑可用于催化1,3?二甲基?5?亞硝基?6?氨基脲密啶制備5,6?二氨基?1,3?二甲基脲嘧啶或對氯苯乙酮制備苯乙酮；5,6?二氨基?1,3?二甲基脲嘧啶是一種治療哮喘藥物氨茶堿的重要中間體；本發明催化方法可高選擇性對芳鹵脫氯、亞硝基還原，還原過程中保留羰基、雙鍵官能團不被還原。

原案申請號2017113710939，名稱一種治療Ⅱ型糖尿病藥物中間體的制備方法，申請日2017.12.19。

技術領域

本發明屬于化學化工技術領域，具體涉及一種偏鎢酸銨改性的鈀金屬催化劑催化制備醫藥中間體的方法，更為具體的涉及5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶和苯乙酮的制備方法。

背景技術

利格列汀化學名為8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氫-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，結構式如(1)式：

利格列汀是德國勃林格殷格翰公司研發的用于治療2型糖尿病的二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制劑，2011年5月被美國FDA批準上市。可作用于II型糖尿病過程中的胰島素抵抗和胰島α、β細胞功能障礙，它通過抑制DPP-Ⅳ活性，減緩胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的降解，從而發揮降糖作用。本品是首個以非腎臟清除途徑-主要以膽汁排泄的DPP-Ⅳ抑制劑，具有高活性、選擇性、長效性和口服有效的特點，市場前景良好。

利格列汀合成過程中存在一個關鍵中間體5,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶，該中間體由6-氨基-5-亞硝基-1-甲基尿嘧啶經過還原反應制得，反應方程式如Scheme1所示：

最初文獻報道類似衍生物的制備方法大多為亞硝基化合物在連二亞硫酸鈉/氨水溶液中反應還原制備對應的氨基化合物，例如文獻1(Eur.J.Med.Chem.(1990)25,653-658：Structure-activityrelationshipsinaseriesofxanthinederivatives:withantibron choconstrictoryandbronchodilatoryactivities)報道的1,3-二異丁基-4,5-二氨基尿嘧啶的制備方法，該文獻采用分批加入連二亞硫酸鈉的方式來控制反應溫度；至今堿性溶液中分批加入連二亞硫酸鈉仍為該類化合物的主流合成方法，例如文獻2(中國醫藥工業雜志，2016，47(1)：4-7，利格列汀的合成)，該文獻較早期文獻報道方法無較大改進，仍采用連二亞硫酸鈉作為還原劑且分批加入。

連二亞硫酸鈉稱為保險粉，是一種白色砂狀結晶或淡黃色粉末化學用品，熔點300℃(分解)，引燃溫度250℃，不溶于乙醇，溶于氫氧化鈉溶液，遇水發生強烈反應并燃燒。在還原反應中一般為了防止反應失控產生局部過熱導致放出有害的硫氧化物，將連二亞硫酸鈉分批加入，對操作要求較高；且亞硝基化合物還原過程中大多以氨水為溶劑，造成廢水中氨氮含量高。

所以開發一種清潔的催化工藝來制備利格列汀關鍵中間體5,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶具有重要的意義。

發明內容