[發明專利]一種索拉菲尼固體脂質納米粒及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 201811042348.1
• 申請日: 2018-09-07
• 公開（公告）號: CN109091672A
• 公開（公告）日: 2018-12-28
• 發明（設計）人: 徐祖順;賀乾元;楊盛力
• 申請（專利權）人: 湖北大學;華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K9/127;A61K9/51;A61K31/44;A61K47/24;A61K47/22;A61P1/16;A61P35/00
• 代理公司: 武漢智嘉聯合知識產權代理事務所(普通合伙) 42231
• 代理人: 黃君軍

本發明提供了索拉菲尼脂質納米粒及其制備方法，所述的外殼為磷脂薄膜，所述的核為索拉菲尼和吲哚箐綠，其中所述脂溶性索拉菲尼封裝在所述磷脂雙分子層疏水區域中，所述親水性吲哚箐綠位于所述磷脂雙分子層形成的脂質體囊泡中；所述制備方法包括：稱取索拉菲尼與磷脂，加入有機溶劑溶解，得到有機相后去除有機溶劑，得到內含索拉菲尼的磷脂薄膜；稱取吲哚箐綠，溶解于去離子水中得到水相；將所得的水相加入到所得的磷脂薄膜中，攪拌混勻后經擠壓過濾即得。該索拉菲尼脂質納米粒將索拉菲尼和吲哚箐綠共同裝載到一個磷脂膜納米載體中，這樣既可以改善索拉菲尼的毒性和溶解性，又能夠增強吲哚箐綠的耐光性和腫瘤聚集的性能。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，尤其涉及一種索拉菲尼脂質納米粒及其制備方法與應用。

背景技術

截止到2017年以前，索拉菲尼是臨床上唯一一種通過美國食品藥品管理局認證的用來延長晚期細胞性肝癌患者壽命的藥物，索拉菲尼作為一種聯芳結構的多蛋白激酶抑制劑，一方面可以靶向作用于Ras的下游Raf/serine(絲氨酸)/threonine(蘇氨酸)激酶中的Raf家族中Raf1和BRaf兩種亞型，Ras是絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated proteinkinase)信號通路上調控Raf/Mek/Erk通路活性的關鍵分子，這些激酶磷酸化后最終可以通過上調一系列與細胞增殖相關的基因促進細胞增殖，索拉菲尼可以通過靶向Raf家族中的兩種亞型來抑制腫瘤細胞的增殖；另一個方面索拉菲尼還可以作用于血管內皮生長因子受體2(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2,VEGFR-2)、血管內皮生長因子受體3(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 3,VEGFR-3)和血小板源性生長因子受體β(platelet-derived growth factor,PDGFR-β)抑制腫瘤新生血管的生成。索拉菲尼作為晚期細胞性肝癌患者們的首要選擇，患者們在接受索拉菲尼治療的同時不得不同時面對索拉菲尼自身的缺陷，第一，索拉菲尼的溶解性極差，在水中的溶解度不超過10μg/mL，這極大的影響了患者服用索拉菲尼的用藥效率。第二，索拉菲尼的細胞毒性很大，接受索拉菲尼治療的患者都要忍受包括腹瀉、痢疾、體重減少、高血壓、厭食、變聲、惡心嘔吐等副作用對患者身體的傷害。第三，索拉菲尼作為一種小分子靶向藥物，腫瘤細胞極易對其產生強烈的耐藥性，這也就導致了患者接受索拉菲尼治療后腫瘤的體積并不會顯著減少，并且只能將患者的平均壽命對比安慰劑治療延長三個月。索拉菲尼盡管存在如此多的缺點，可是到目前為止，在臨床上仍然找不到一種可以替代索拉菲尼的藥物用來系統的治療和延長晚期肝細胞癌癥患者的壽命，與此同時，臨床上也沒有提出任何一種如何改善索拉菲尼缺點的辦法。

因此，怎樣改善以索拉菲尼的毒性，增強索拉菲尼的溶解性和治療效果仍然是當前迫在眉睫需要解決的問題。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術中的不足，提供了一種索拉菲尼脂質納米粒及其制備方法，該索拉菲尼脂質納米粒將索拉菲尼和吲哚箐綠共同裝載到一個磷脂膜納米載體中，這樣既可以改善索拉菲尼的毒性和溶解性，又能夠增強吲哚箐綠的耐光性和腫瘤聚集的性能。基于脂質體獨特的磷脂雙分子層囊泡結構，它可以同時將水溶性吲哚箐綠和脂溶性索拉菲尼分別的封裝在雙分子層內部和脂質雙分子層中間，脂質體可以在將水溶性的ICG裝載入脂質體囊泡中的同時將疏水性小分子藥物索拉菲尼裝入到磷脂雙分子層疏水區域中。

本發明是這樣實現的：

本發明的目的之一在于提供一種索拉菲尼脂質納米粒，由核和外殼構成，所述的外殼為磷脂薄膜，所述的核為索拉菲尼和吲哚箐綠，其中所述脂溶性索拉菲尼封裝在所述磷脂雙分子層中間，所述親水性吲哚箐綠位于所述磷脂雙分子層形成的脂質體囊泡中。

本發明的目的之二在于提供一種索拉菲尼脂質納米粒的制備方法，具體包括如下步驟：

步驟1、稱取索拉菲尼與磷脂，加入有機溶劑溶解，得到有機相后去除有機溶劑，得到內含索拉菲尼的磷脂薄膜；