[發(fā)明專利]一種治療開角型青光眼用藥物中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811038142.1
• 申請日: 2018-09-06
• 公開（公告）號: CN108927143B
• 公開（公告）日: 2020-01-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳文輝;段士寶;劉雪松;王淑英;宋平
• 申請（專利權(quán)）人: 北京寶諾康醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: B01J23/30
• 分類號: B01J23/30;C07C45/46;C07C49/825
• 代理公司: 37107 東營雙橋?qū)＠碛邢挢?zé)任公司
• 代理人: 徐佳慧

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療開角型青光眼用藥物中間體的制備方法。本發(fā)明以納米二氧化鈦為原料、制備出鈦納米管，然后采用水熱法將偏鎢酸銨和正硅酸乙酯沉積到鈦納米管內(nèi)部和表面，通過煅燒形成鎢摻雜的鈦納米管固體酸材料；以固體酸材料作為催化劑，可高效催化氯乙酰氯和鄰苯二酚進(jìn)行酰基化反應(yīng)制備3,4?二羥基?2'?氯苯乙酮；本發(fā)明催化方法綠色環(huán)保、收率較高，且固體酸催化劑可通過簡單過濾從體系中分離出來，進(jìn)行回收套用；另外，本發(fā)明固體酸可用于不同底物的催化反應(yīng)，可催化制備多種藥物關(guān)鍵中間體。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療開角型青光眼用藥物中間體的制備方法。

背景技術(shù)

鹽酸地匹福林(dipivefrinhydrochloride)商品名為普魯品，化學(xué)名為2,2-二甲基丙酸-4-[1-羥基-2-(甲胺基)乙基]-1,2-苯撐基鹽酸鹽；作為一種腎上腺素受體激動(dòng)劑，臨床上主要將其用于治療開角型青光眼、高眼壓癥等適應(yīng)癥。

3,4-二羥基-2'-氯苯乙酮是合成鹽酸地匹福林的關(guān)鍵中間體，多數(shù)文獻(xiàn)采用鄰苯二酚為原料，經(jīng)過付克酰基化反應(yīng)制備，反應(yīng)方程式如Scheme 1所示：

目前已有多種文獻(xiàn)報(bào)道該付克酰基化的反應(yīng)條件：

1)European Journal ofMedicinal Chemistry 82(2014)293-307中以二氯乙烷為溶劑，三氯化鋁為催化劑在室溫下反應(yīng)20h，反應(yīng)結(jié)束后采用稀鹽酸淬滅反應(yīng)，過濾得粗品；粗品經(jīng)過醋酸水溶液熱溶解、活性炭脫色除雜、降溫結(jié)晶得目標(biāo)產(chǎn)物3,4-二羥基-2'-氯苯乙酮，收率為74％。

2)WO2008/107109A1中采用無溶劑法，利用三氯氧磷為催化劑，將鄰苯二酚和氯乙酰氯混合反應(yīng)，但最終收率僅為65％，且純度不高僅為90％。

3)沈陽藥科大學(xué)陳建超等人(化工進(jìn)展，35(2016)291-294)采用二氯甲烷作為溶劑、三氯化鋁作為催化劑，在0℃下滴加氯乙酰氯，然后回流反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入稀鹽酸的水溶液中淬滅反應(yīng)，同時(shí)析出固體，收率為82.1％；未進(jìn)行純化，產(chǎn)品純度不高。

目前報(bào)道的方法多采用三氯化鋁作為催化劑，但該方法三氯化鋁添加量大(一般為底物鄰苯二酚摩爾量的三倍)，易形成絡(luò)合物、腐蝕設(shè)備、污染環(huán)境及不能重復(fù)使用等缺點(diǎn)，且后處理采用稀鹽酸水溶液淬滅多余的三氯化鋁，同時(shí)析出產(chǎn)品導(dǎo)致產(chǎn)生大量廢酸。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種清潔、環(huán)保的3,4-二羥基-2'-氯苯乙酮的制備方法；本發(fā)明以納米二氧化鈦為原料、制備出鈦納米管，然后采用水熱法將偏鎢酸銨和正硅酸乙酯沉積到鈦納米管內(nèi)部和表面，通過煅燒形成鎢摻雜的鈦納米管固體酸材料；以固體酸材料作為催化劑，可高效催化氯乙酰氯和鄰苯二酚進(jìn)行酰基化反應(yīng)制備3,4-二羥基-2'-氯苯乙酮；本發(fā)明催化方法綠色環(huán)保、收率較高，且固體酸催化劑可通過簡單過濾從體系中分離出來，進(jìn)行回收套用；另外，本發(fā)明固體酸可用于不同底物的催化反應(yīng)，可催化制備多種藥物關(guān)鍵中間體。

根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種鎢摻雜的鈦納米管固體酸材料的制備方法，包括如下步驟：

1)10.0g納米二氧化鈦分散在200ml濃度為10mol/L的氫氧化鈉水溶液中，在內(nèi)襯為聚四氟乙烯的不銹鋼高壓反應(yīng)釜中在160-170℃下反應(yīng)2-3天，降溫至室溫、過濾，濾餅置于0.1mol/L的硝酸水溶液中超聲2-3min后過濾，然后采用去離子水洗滌2-3次，在110-120℃下干燥至恒重得鈦納米管；