[發明專利]一種尼美舒利的固體分散微粉及其制備方法

在審

• 申請號: 201811034472.3
• 申請日: 2018-08-28
• 公開（公告）號: CN110859807A
• 公開（公告）日: 2020-03-06
• 發明（設計）人: 劉貴金;洪江游;凌日金
• 申請（專利權）人: 康芝藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K47/32;A61K47/38;A61K31/18;A61P29/00
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本發明公開了一種尼美舒利的固體分散微粉，尼美舒利以聚維酮和羥丙甲纖維素為分散載體材料，通過超臨界流體結晶制備而成。本發明所公開的固體分散微粉制備方法操作簡單、條件溫和、可控性好且無溶劑殘留；所得尼美舒利的固體分散微粉粒徑小、分散性好且具有很好的穩定性，飽和溶解度可達尼美舒利原料藥的5倍以上(pH＝6.8)；該微粉可用于制備尼美舒利的增溶速釋顆粒，在pH＝6.8的溶出介質中可快速溶出，且平衡溶出度為原料藥和尼美舒利顆粒的2倍以上；該微粉還可用于制備尼美舒利的片劑、膠囊劑或混懸劑等。

技術領域

本發明屬于制藥領域，涉及一種尼美舒利的固體分散微粉及其制備方法。

背景技術

尼美舒利(Nimesulide)是一種非甾體類抗炎藥，具有良好的抗炎、鎮痛和退熱作用，是世界上第一個上市的強選擇性環加氧酶抑制劑，臨床上用于治療類風濕關節炎、骨關節炎、呼吸道炎癥、術后疼痛和水腫、發熱等疾病。但尼美舒利以甲磺基作為活性基團，是非酸類非甾體類抗炎藥，其pKa為6.5，在水和酸性介質中幾乎不溶，屬于BCS II類(低溶高滲)藥物，在水、0.1mol/L鹽酸溶液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液中飽和溶解度分別僅為0.010、0.007和0.019g/L。因此，需服用較高劑量的藥物以維持治療用量的血藥濃度，可能引起胃腸道不良反應、肝炎、肝損害和腎功能衰竭等毒副作用。

為改善尼美舒利的藥效或降低毒副作用，CN 201010122790.2、CN200810181030.1和CN 201210114680.0等公開了多種尼美舒利緩釋制劑及制備方法，但緩釋制劑抑制了尼美舒利的溶出，在其半衰期內不能完全溶解釋放，不利于提高藥效；CN201010526114.1公開了一種改善溶出性能的尼美舒利藥物組合物及其制備方法，但所得制劑中尼美舒利仍以晶體形式與輔料混合，平衡溶解度并未得到明顯提高，不利于降低劑量和減小毒副作用；CN 201210142624.8針對尼美舒利溶出度低的特點，以共聚維酮或聚維酮作為主要的分散載體材料，采用熱熔擠出技術制備了速釋型尼美舒利固體分散體，使藥物在pH7.4水性介質中的體外溶出度得到較大幅度的提高，但該技術需使藥物和載體材料在熔融狀態下混合，涉及較高的操作溫度，得到的顆粒較大而且藥物的結構可能會被破壞，同時可符合熱熔擠出條件的載體材料數目和種類也比較有限，不利于多元化和最佳制劑的篩選。

相比于CN 201210142624.8，CN 201610127659.2提供了一種超臨界抗溶劑結晶技術制備尼美舒利-左旋聚乳酸復合微球的方法，該制備方法操作條件溫和，制備得到的微粒粒徑在1～10μm范圍內，而且可顯著提高尼美舒利的溶解度。但由于左旋聚乳酸為脂溶性載材，CN 201610127659.2所得微球藥物溶出極為緩慢，第一天累計釋藥僅31.12％，導致大部分藥物在其半衰期內不能溶解釋放，影響藥效。Valentina Prosapio等(Prosapio V，Reverchon E，Marco I D.Formation of PVP/nimesulide microspheres bysupercritical antisolvent coprecipitation[J].Journal of Supercritical Fluids，2016，118：19-26.)公開了采用超臨界抗溶劑結晶技術制備尼美舒利-PVP復合物的方法，所得微粉溶出速度可達尼美舒利原料的2.5倍；但由于制備過程以二甲基亞砜作為溶劑，揮發性差，需在較高操作壓力下(90-150bar)才能得到干燥樣品，而尼美舒利在該壓力范圍內在超臨界CO₂中具有較高的溶解度，造成產品收率低；同時，得到的樣品顏色為黃色，不同于原輔料和現有制劑顏色，難以直接應用于相關制劑；另外由于PVP極易吸濕，單獨使用PVP作為載體，得到的固體分散體不穩定，難以儲存。

發明內容

針對現有技術中尼美舒利固體制劑存在活性成分溶解度差、溶出速度慢、生物利用度低等缺陷，本發明的目的在于提供一種尼美舒利的固體分散微粉，其可用來制備尼美舒利的增溶速釋制劑。