[發(fā)明專利]一種1,7-萘啶類衍生物及其制備方法和用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811032376.5
• 申請日: 2018-09-05
• 公開（公告）號: CN110878096A
• 公開（公告）日: 2020-03-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張顏;魏苗苗;張雪嬌;米國瑞;安會;魏冰;郭謙
• 申請（專利權(quán)）人: 石藥集團中奇制藥技術(shù)（石家莊）有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/4375;A61P9/10;A61P17/02;A61P3/00;A61P7/06;A61P13/12;A61P29/00;A61P35/00;A61P39/00;A61P3/10;A61P31/18
• 代理公司: 北京知元同創(chuàng)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11535
• 代理人: 劉元霞

本發(fā)明涉及一種式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，所述化合物的制備方法，包含其的藥物組合物及所述化合物或藥物組合物在制備治療或減輕患者的HIF相關(guān)和/或EPO相關(guān)的疾病或病癥的藥物中的用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一類新的1,7-萘啶類衍生物及其制備方法，包含其的藥物組合物及所述化合物或藥物組合物在制備藥物中的用途。

背景技術(shù)

缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor,HIF)即低氧誘導(dǎo)因子，由Semenza和Wang在1992年首次發(fā)現(xiàn)，是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，普遍存在于人體細胞中，參與機體的多種生理功能調(diào)控。目前，已經(jīng)證實大約有100多個基因受到HIF的調(diào)控，調(diào)控產(chǎn)生的編碼產(chǎn)物，包括促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)、誘導(dǎo)型一氧化碳合酶(inducible nitricoxide synthase，iNOS)、運鐵蛋白(transferrin)、血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelial growth factor，VEGF)等，在紅細胞生成、血管生長、腫瘤生長以及新陳代謝和細胞分化等方面發(fā)揮著重要作用。

HIF是一種異源二聚體，由α亞基(HIF-α)和β亞基(HIF-β)構(gòu)成，主要有三個亞型：HIF-1、HIF-2、HIF-3。其中，它們的α亞基不同，為功能性亞基，決定了HIF的生物學(xué)活性，其活性水平的表達受氧氣含量的影響，在含氧量正常的細胞內(nèi)不能穩(wěn)定存在，半衰期僅為5分鐘，只有在缺氧條件下才可以穩(wěn)定的存在進而發(fā)揮作用；而β亞基相同，為結(jié)構(gòu)性亞基，其蛋白的表達不受氧氣含量的影響。

脯氨酸羥化酶(prolyl hydroxylase，PHD)屬于雙加氧酶超家族，是Fe²⁺，2-酮戊二酸依賴的加氧酶。目前已發(fā)現(xiàn)4種亞型，分別為PHD1、PHD2、PHD3和PHD4，前三種研究較多。PHD1表達于細胞核中，PHD2表達于細胞質(zhì)中，而PHD3在細胞核與細胞質(zhì)中均有表達。目前研究發(fā)現(xiàn)，HIF-α是PHD的底物，PHD是HIF通路的重要調(diào)節(jié)因子之一，是HIF降解反應(yīng)的限速酶，在正常氧氣含量下，可識別HIF-α上的脯氨酸殘基Pro402和Pro564，使之羥基化，然后經(jīng)希佩爾林道蛋白的介導(dǎo)而泛素化的降解HIF-α。但是在缺氧條件下，PHD羥基化活性下降，使HIF-α降解過程受阻，HIF-α積累并穩(wěn)定表達，從而可以改善貧血、心臟病患者及腎病患者的心衰及缺血、組織損傷等疾病。

EPO由腎臟組織合成釋放，能夠促進細胞內(nèi)紅細胞的生成，刺激骨髓造血功能，改善缺氧狀態(tài)。目前EPO及重組EPO主要用于治療慢性腎病，癌癥化療等導(dǎo)致的貧血。提高體內(nèi)的EPO水平對于貧血癥狀的改善具有重要意義。臨床使用EPO存在的問題有：1、容易超出EPO生理范圍，引起心血管損傷；2、注射給藥，使用便利性差；3、存在免疫原性問題，存在一定風(fēng)險。

通過抑制PHD，減少HIF降解，使HIF累積表達從而促進EPO內(nèi)源性的分泌，并使其水平維持在生理范圍之內(nèi)，提高細胞的造血功能。因此，開發(fā)小分子的HIF-PHD抑制劑，對于治療由于腎臟EPO分泌不足甚至無法合成導(dǎo)致的腎性貧血具有重要的意義。

目前為止，已經(jīng)研發(fā)出一些HIF-PHD抑制劑，其中，F(xiàn)ibrogen公司的Roxadustat處于預(yù)注冊階段。Akebia Therapeutics公司的Vadadustat、葛蘭素史克公司的Daprodustat和拜耳公司的Molidustat處于Ⅲ期臨床研究中。

開發(fā)結(jié)構(gòu)新穎，藥效更好，安全性更佳的小分子HIF-PHD抑制劑仍然迫切。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一類結(jié)構(gòu)新穎的HIF-PHD抑制劑化合物，可用于治療各種HIF相關(guān)和/或EPO相關(guān)的疾病或病癥，如貧血、心臟病患者及腎病患者的心衰及缺血、組織損傷等。具體而言，本發(fā)明涉及一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，及其制備方法，包含其的藥物組合物及所述化合物或藥物組合物在制備藥物中的用途。