[發(fā)明專利]青心酮衍生物、其制備方法、應(yīng)用及藥物組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811030355.X
• 申請(qǐng)日: 2018-09-05
• 公開（公告）號(hào): CN109232251B
• 公開（公告）日: 2022-03-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 段煜;孫娜;曲梅;王夢(mèng)雨;王峰;李志堅(jiān);郭健
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 濰坊醫(yī)學(xué)院
• 主分類號(hào): C07C69/16
• 分類號(hào): C07C69/16;C07C49/84;C07C67/14;C07C45/64;A61K31/222;A61K31/122;A61K31/77;A61P7/02;C08G65/333
• 代理公司: 濟(jì)南誠(chéng)智商標(biāo)專利事務(wù)所有限公司 37105
• 代理人: 楊筠

本發(fā)明公開了青心酮衍生物、其制備方法、應(yīng)用及藥物組合物，其中青心酮衍生物包括3,4?二羥基苯乙酮脂肪酸衍生物(Ⅰ)、3,4?二羥基苯乙酮芐基醚衍生物(Ⅱ)和3,4?二羥基苯乙酮的聚乙二醇緩釋體(Ⅲ)。其制備方法具有條件溫和、產(chǎn)率高、步驟少、操作簡(jiǎn)便、后處理簡(jiǎn)單，更容易工業(yè)化生產(chǎn)，且藥物半衰期均比3,4?二羥基苯乙酮有很大的延長(zhǎng)，口服生物利用度均高于3,4?二羥基苯乙酮，有望進(jìn)一步開發(fā)為治療血小板聚集引起的心血管疾病的口服藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化合物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及青心酮衍生物、其制備方法、應(yīng)用及以衍生物為活性成分的藥物組合物。

背景技術(shù)

3,4-二羥基苯乙酮(3,4-dihydroxyactophenone)又稱青心酮，是從禿毛冬青(Ilepubescens Hook.et Arn.var.glaber Chang)的葉中分離出的活性物質(zhì)，對(duì)冠心病心絞痛有改善作用，具有抗血小板聚集、抗粥樣動(dòng)脈硬化和抗炎活性。上世紀(jì)八十年代初已作為一種治療冠心病的新藥，開發(fā)出注射劑在臨床推廣。

但3,4-二羥基苯乙酮藥物半衰期很短，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，靜脈注射僅為 5～6min，肌肉注射和口服為8～9min。這個(gè)缺點(diǎn)嚴(yán)重制約了臨床應(yīng)用。

因此，開發(fā)一種半衰期較長(zhǎng)的化合物，不但具有迫切的研究?jī)r(jià)值，也具有良好的經(jīng)濟(jì)效益和工業(yè)應(yīng)用潛力，這正是本發(fā)明得以完成的動(dòng)力所在和基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，本發(fā)明提供青心酮衍生物、其制備方法、以衍生物為活性成分的藥物組合物，以延長(zhǎng)化合物的半衰期。

第一方面，本發(fā)明提供了青心酮衍生物，以3,4-二羥基苯乙酮為基礎(chǔ)原料合成得到，具備如下的結(jié)構(gòu)通式：

式Ⅰ中R為C1～C4烷基；

或，

式Ⅱ中R為H、羥基、甲基或甲氧基中的一個(gè)；

或，

式Ⅲ中(m＝2～4)、-CH＝CH-、中的一個(gè)。

本發(fā)明中，式Ⅰ命名為3,4-二羥基苯乙酮脂肪酸酯衍生物(Ⅰ)；式Ⅱ命名為3,4-二羥基苯乙酮芐基醚衍生物(Ⅱ)；式Ⅲ命名為3,4-二羥基苯乙酮的聚乙二醇緩釋體(Ⅲ)。

本發(fā)明中，式Ⅰ中R為C1～C4烷基是指：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基。

也就是說(shuō)，式Ⅰ中R為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基中的一種。

本發(fā)明中，作為優(yōu)選的技術(shù)方案，式Ⅰ中R為乙基。此時(shí)，式Ⅰ的化合物為：

本發(fā)明中，作為優(yōu)選的技術(shù)方案，式Ⅱ中R為H。此時(shí)，式Ⅱ的化合物為：

本發(fā)明中，式Ⅲ中n≥1。

本發(fā)明中，作為優(yōu)選的技術(shù)方案，式Ⅲ中R為此時(shí)式Ⅲ的化合物為：

第二方面，本發(fā)明提供了青心酮衍生物的制備方法，包括如下步驟：

以3,4-二羥基苯乙酮為起始原料，在有機(jī)溶劑中，以堿性試劑為催化劑，與相應(yīng)的原料進(jìn)行一步或多步反應(yīng)，最終得到如式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ中的一種化合物。

本發(fā)明中，作為一種優(yōu)選的技術(shù)方案，所述有機(jī)溶劑包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的一種。