[發(fā)明專利]一種克羅米酚-多肽復合物、藥物制劑及其制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811020200.8
• 申請日: 2018-09-03
• 公開（公告）號: CN109125307B
• 公開（公告）日: 2021-05-07
• 發(fā)明（設計）人: 岳旭龍;李靈娟;呂鳳霞;李攀登;孫江宏;李坤鵬;梁軍;韓露
• 申請（專利權(quán)）人: 河南牧翔動物藥業(yè)有限公司;河南牧翔生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/138
• 分類號: A61K31/138;A61K47/42;A61K9/19;A61K9/08;A61P15/08
• 代理公司: 鄭州豫開專利代理事務所(普通合伙) 41131
• 代理人: 張智偉

本發(fā)明屬于排卵功能障礙治療和/或預防技術領域，具體公開了一種克羅米酚?多肽復合物、藥物制劑及其制備方法和應用。該復合物由克羅米酚和功能性多肽組成；所述功能性多肽為多肽IGp、多肽TGp、多肽PGp中的一種或兩種以上的組合；克羅米酚和多肽IGp的摩爾比為10∶1~1∶100，克羅米酚和多肽TGp的摩爾比為1∶10~1∶200，克羅米酚和多肽PGp的摩爾比為1∶10~1∶100。本發(fā)明克羅米酚?多肽復合物能夠增強細胞對藥物的吸收，一定程度上增加克羅米酚對卵巢、子宮內(nèi)膜上皮細胞的靶向性，促進卵泡發(fā)育和排卵，并降低克羅米酚對卵巢的過渡刺激和使子宮內(nèi)膜變薄的副作用。

技術領域

本發(fā)明屬于排卵功能障礙治療和/或預防技術領域，具體涉及一種克羅米酚-多肽復合物、藥物制劑及其制備方法和應用。

背景技術

克羅米酚，又名枸櫞酸氯米芬（clomiphene citrate, CC），是三苯乙烯(triphenylethylene)的衍生物，作用于雌激素依賴組織，包括下丘腦、垂體、卵巢及子宮內(nèi)膜等，是一種抗雌激素而本身具有微弱雌激素作用的藥物。60年代初開始應用于臨床，并取得了許多臨床經(jīng)驗，也是目前最為常用的促排卵藥物。

克羅米酚促排卵機制為：在下丘腦水平與內(nèi)源性雌激素競爭結(jié)合雌激素受體，因其親和力更強，致使靶器官對雌激素不敏感，從而解除雌激素對下丘腦的負反饋抑制，激活下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌機制，增加下丘腦促性腺激素釋放激素（gonadotropin releasinghormone，GnRH）的釋放頻率，刺激垂體卵泡刺激素（FSH）和黃體生成激素（LH）水平升高，從而啟動卵泡發(fā)育，促進卵泡生長。也有研究認為，CC能與垂體雌激素受體結(jié)合，直接刺激FSH、LH的釋放。值得注意的是，CC促排卵作用的實現(xiàn)依賴于正常的HPO（下丘腦-垂體-卵巢）軸正負反饋機制。

臨床上常用的克羅米酚等促排卵藥物可帶來一些副作用，如宮頸粘液質(zhì)量差、子宮內(nèi)膜薄、子宮內(nèi)膜成熟延遲、卵巢過激、多胎妊娠等。克羅米酚的有效治療周期中，排卵率高達70%～80%，但妊娠率只有30%～40%。主要原因是CC的局部抗雌激素作用，導致一方面宮頸黏液稠厚不利于精子穿行，另一方面CC與子宮內(nèi)膜雌激素抗體結(jié)合，干擾子宮內(nèi)膜發(fā)育而影響受精卵著床。

目前針對克羅米酚的研究主要致力于聯(lián)合用藥，在保證其促排卵效果的同時減低其副作用，而對克羅米酚相關復合物、藥物組合物的研究較為少見。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)：許多小分子多肽（如促性腺激素釋放激素-α、轉(zhuǎn)化生長因子等）在調(diào)節(jié)激素水平、卵巢刺激，促進正常卵泡發(fā)育和排卵方面發(fā)揮重要的作用。有研究證實：部分小分子多肽具有較強的穩(wěn)定性，可經(jīng)過自組裝形成納米纖維結(jié)構(gòu)作為藥物骨架包裹藥物，使藥物具有一定的靶向性和緩釋性，在提高藥物療效的同時發(fā)揮小分子多肽的作用。

發(fā)明內(nèi)容

針對目前臨床克羅米酚對卵巢的過渡刺激和使子宮內(nèi)膜變薄，而引起高排卵、低妊娠等問題，本發(fā)明的目的在于提供一種克羅米酚-多肽復合物、藥物制劑及其制備方法和應用。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術方案如下∶

一種克羅米酚-多肽復合物，該復合物由克羅米酚和功能性多肽組成；所述功能性多肽為多肽IGp、多肽TGp、多肽PGp中的一種或兩種以上的組合；克羅米酚和多肽IGp的摩爾比為10∶1~1∶100，克羅米酚和多肽TGp的摩爾比為1∶10~1∶200，克羅米酚和多肽PGp的摩爾比為1∶10~1∶100；

所述多肽IGp的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，所述多肽TGp的氨基酸序列如SEQID NO.2所示，所述多肽PGp的氨基酸序列如SEQ ID NO.3所示。

進一步優(yōu)選，所述克羅米酚和多肽IGp的摩爾比為1∶1~1∶50，克羅米酚和多肽TGp的摩爾比為1∶20~1∶80，克羅米酚和多肽PGp的摩爾比為1∶50~1∶80。