[發(fā)明專利]美羅培南側(cè)鏈中間體及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811018334.6
• 申請日: 2018-09-03
• 公開（公告）號: CN109134337A
• 公開（公告）日: 2019-01-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 宋廣慧;邱化齊;顏如和;魏蒙蒙
• 申請（專利權(quán)）人: 山東金城柯瑞化學有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 青島發(fā)思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

本發(fā)明涉及一種美羅培南側(cè)鏈中間體及其制備方法，屬于藥物化學技術(shù)領(lǐng)域。所述的中間體能完全滿足后續(xù)反應(yīng)的需求，有利于目標美羅培南側(cè)鏈工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的實現(xiàn)。本發(fā)明提供的制備方法，包括反應(yīng)階段、洗滌階段、析晶過濾階段和干燥階段四個步驟，所述的制備方法科學合理，簡單易行。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種美羅培南側(cè)鏈中間體及其制備方法，屬于藥物化學技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

美羅培南是由Dainippon Sumitomo Pharma研發(fā)，于1995年首次在意大利上市，它是第一個能單獨用藥的碳青霉烯類抗生素，同時也是首個1β-甲基碳青霉烯類抗生素。目前該藥物主要是通過化學全合成來制備，主要工藝過程包括關(guān)鍵側(cè)鏈合成和骨架母核的合成。

目前文獻報道的美羅培南關(guān)鍵側(cè)鏈(式Ⅱ化合物)的合成均以反式-4-羥基脯氨酸(式Ⅲ化合物)為起始原料，并對其氨基位進行適當保護[保護劑包括對氯甲酸對硝基芐酯(PNZ.C1)、烯丙氧羰酰氯和Boc酸酐等]，經(jīng)多步反應(yīng)得到4位構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的中間體或硫醇內(nèi)酯，再經(jīng)適當反應(yīng)即得目標側(cè)鏈。

自從專利JP5186476A(1993年7月27日)及其同族專利US5322952(1994年7月21日)、EP0551993(1993年7月27日)等首次報道了以(2S，4R)-1((對硝基芐氧基)羰基)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸為原料，通過硫內(nèi)酯環(huán)合的方法得到目標側(cè)鏈以來，絕大部分文獻均采用對硝基芐氧羰基作為氨基的保護基團。對于化合物(2S，4R)-1((對硝基芐氧基)羰基)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸(化合物Ⅰ)雖然其中有很多合成方法，但所有文獻均沒有提到化合物Ⅰ的水合物情況以及晶型情況。而以化合物Ⅰ為原料進行后續(xù)反應(yīng)時，對水份的要求比較苛刻，一般要求水份≤0.1％，而合成工藝中一旦生成化合物Ⅰ的水合物，水份則極難達標。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種美羅培南側(cè)鏈中間體，能完全滿足后續(xù)反應(yīng)的需求，有利于目標美羅培南側(cè)鏈工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的實現(xiàn)。

同時，本發(fā)明還提供其制備方法，科學合理，簡單易行。

本發(fā)明所述的美羅培南側(cè)鏈中間體，結(jié)構(gòu)式如下：

化合物Ⅰx-ray粉末衍射2θ為15.96，18.04，20.1，21.22，21.96，24.48，28.0，30.26處有特征吸收峰；化合物Ⅰ差式掃描量熱儀DSC特征吸熱峰，最大吸熱熔融峰溫度為136.71℃。

所述的化合物Ⅰ水合物x-ray粉末衍射2θ為11.02，12.8，16.0，20.16，22.18，21.96，22.76，25.62處有特征吸收峰；差示掃描量熱儀DSC特征吸熱峰，最大吸熱熔融峰溫度為80.08℃。

差式掃描量熱儀測試條件為30-130℃，升溫速率5℃/min，開蓋，無氮氣環(huán)境。

美羅培南側(cè)鏈中間體(2S，4R)-1((對硝基芐氧基)羰基)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸(化合物Ⅰ以及水合物)具有如下特征：

化合物Ⅰx-ray粉末衍射特征吸收峰為：