[發明專利]美羅培南側鏈中間體及其制備方法

在審

• 申請號: 201811018334.6
• 申請日: 2018-09-03
• 公開（公告）號: CN109134337A
• 公開（公告）日: 2019-01-04
• 發明（設計）人: 宋廣慧;邱化齊;顏如和;魏蒙蒙
• 申請（專利權）人: 山東金城柯瑞化學有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

1.一種美羅培南側鏈中間體，結構式如下：

其特征在于：化合物Ⅰx-ray粉末衍射2θ為15.96，18.04，20.1，21.22，21.96，24.48，28.0，30.26處有特征吸收峰；化合物Ⅰ差式掃描量熱儀DSC特征吸熱峰，最大吸熱熔融峰溫度為136.71℃。

2.根據權利要求1所述的美羅培南側鏈中間體，其特征在于：化合物Ⅰ水合物x-ray粉末衍射2θ為11.02，12.8，16.0，20.16，22.18，21.96，22.76，25.62處有特征吸收峰；差示掃描量熱儀DSC特征吸熱峰，最大吸熱熔融峰溫度為80.08℃。

3.一種權利要求1所述的美羅培南側鏈中間體的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

反應階段：低溫下向3-羥基脯氨酸和氫氧化鈉水溶液中緩慢滴加對硝基芐氧碳基氯，混合，TLC檢測反應終點；

洗滌階段：將反應階段混合物靜置，分液后，水層用有機溶劑A洗滌2-3次；

析晶過濾階段：1.將洗滌階段所得水相轉入反應瓶中，加入適量有機溶劑B，低溫下緩慢滴加無機酸至pH為2，經養晶、過濾和淋洗后，得到化合物Ⅰ濕品；2.將洗滌階段所得水相轉入反應瓶中，低溫下加入無機酸調pH至2，經養晶、過濾和淋洗后得到化合物Ⅰ水合物；

干燥階段：將得到的化合物Ⅰ濕品進行干燥，得到化合物Ⅰ；將化合物Ⅰ水合物進行干燥，干燥后得到化合物Ⅰ。

4.根據權利要求3所述的美羅培南側鏈中間體的制備方法，其特征在于：有機溶劑A為甲苯或二氯甲烷中的一種或兩種。

5.根據權利要求3所述的美羅培南側鏈中間體的制備方法，其特征在于：析晶階段所用無機酸為鹽酸或硫酸，質量濃度為5-30％。

6.根據權利要求3所述的美羅培南側鏈中間體的制備方法，其特征在于：析晶階段，加入無機酸調酸時，溫度為-10-10℃。

7.根據權利要求3所述的美羅培南側鏈中間體的制備方法，其特征在于：析晶階段中，有機溶劑B為甲醇、乙醇或丙酮中的一種或幾種。

8.根據權利要求3所述的美羅培南側鏈中間體的制備方法，其特征在于：析晶階段有機溶劑B質量為反應階段所加水和有機溶劑B總質量的10-50％。

9.根據權利要求3所述的美羅培南側鏈中間體的制備方法，其特征在于：化合物Ⅰ濕品在真空干燥箱內，于60℃下干燥8.0小時，取樣檢測水分＜0.1％時出料；化合物Ⅰ水合物使用熱風烘箱在40～42℃烘干12h，然后緩慢升溫，每小時升高1-2℃，升溫至60℃停止升溫，升溫過程中觀察物料狀態，每隔15min翻動粉碎物料一次，防止物料結塊；穩定2h不結塊以后，繼續升溫至80℃烘干8h，取樣檢測水分＜0.1％，出料。