[發明專利]一種泊沙康唑中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201811016615.8
• 申請日: 2018-09-03
• 公開（公告）號: CN108822027A
• 公開（公告）日: 2018-11-16
• 發明（設計）人: 張翔;劉金鳳;向世明;宋立波;杜燁;彭捷;黃清東
• 申請（專利權）人: 四川百特芳華醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D213/74
• 分類號: C07D213/74
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開的是一種泊沙康唑中間體的制備方法，解決了現有技術操作繁瑣、制備時間較長、成本較高的問題。本發明包括(1)將甲胺溶解在水中制成甲胺水溶液，然后加入NaOH溶液混合均勻后獲得溶液一；(2)將溶液一加入到反應釜中，升溫至50～60℃后，加入2?氯煙酸，加入完全后升溫至80～90℃，控制壓力為1～1.5MPa，反應生成溶液二，溶液二經過冷卻旋干后制成成品一；(3)在室溫下的硼氫化鈉溶液中加入成品一，加入過程中不斷的攪拌，待氣泡停止后，冷卻到0～5℃，然后分批加入無水氯化鐵，控制溫度不超過30℃，加畢，逐漸升溫至回流，直至反應結束。本發明具有收率高，時間短，生產成本低等優點。

技術領域

本發明涉及一種藥物的合成方法，具體涉及的是一種泊沙康唑中間體的制備方法。

背景技術

泊沙康唑(posaconazole)是伊曲康唑的衍生物，其口服混懸劑于2005年首次在德國上市，2006年被FDA批準上市，在臨床上對曲霉菌、念珠菌導致的系統性真菌感染以及口咽念珠菌病感染有較好的療效，目前已在全球70多個國家、地區獲批，并在美國、歐盟等40多個國家、地區上市。但口服混懸劑的吸收程度極易受到食物、胃腸功能等因素影響，導致個體間藥動學參數差異較大，血藥濃度值波動范圍大，生物利用度較低等問題。且泊沙康唑是一種弱堿性、水溶性差的藥物，不易于開發成注射劑型。而接受化療或器官移植的一些免疫抑制患者存在惡心嘔吐以及胃腸道不適等問題，導致口服給藥困難，需要采用注射給藥。

CN201710057354.3中公開欄一種泊沙康唑衍生物、其藥物組合物和用途，其中，泊沙康唑衍生物的制備過程中需要用到2-甲胺基-3-吡啶甲醇。該物質通常是采用2-氨基煙酸或者2-氯煙酸與其他物質反應后生成。采用2-氨基煙酸時，操作雖然更加簡便，生產時間較短，但是其原料成本較高；而采用2-氯煙酸制備時，現有技術的操作更加繁瑣、時間較長，導致成本較高。

發明內容

本發明的目的在于解決現有技術用于制備泊沙康唑衍生物的2-甲胺基-3-吡啶甲醇生產成本高、生產時間長的問題；提供解決上述問題的一種泊沙康唑中間體的制備方法。

為達到上述目的，本發明的技術方案如下：

一種泊沙康唑中間體的制備方法，包括：

(1)將甲胺溶解在水中制成甲胺水溶液，然后加入NaOH溶液，混合均勻后獲得溶液一；

(2)將溶液一加入到反應釜中，升溫至50～60℃時，加入2-氯煙酸，加入完全后升溫至80～90℃，控制壓力為1～1.5MPa，反應生成溶液二，溶液二經過冷卻旋干后制成成品一；

(3)在室溫下的硼氫化鈉溶液中加入成品一，加入過程中不斷的攪拌，待氣泡停止后，冷卻到0～5℃，然后分批加入無水氯化鐵，控制溫度不超過30℃，加畢，逐漸升溫至回流，直至反應結束。

進一步，所述硼氫化鈉溶液的制備過程為：將硼氫化鈉加入到乙二醇二甲醚中制成。

進一步，所述硼氫化鈉溶液中硼氫化鈉的終濃度為0.1～0.2g/mL。

進一步，所述甲胺水溶液的質量濃度為30～40％，加入的NaOH溶液的質量濃度為20～30％；加入的體積比為2︰1。

進一步，所述2-氯煙酸的加入量為溶液一質量的5～10％。

進一步，所述硼氫化鈉溶液與溶液二的質量比為15～18︰1；無水氯化鐵為硼氫化鈉質量的1.2～1.4倍。

本發明與現有技術相比，具有以下優點及有益效果：

本發明操作簡便、收率高，且反應時間極大地縮短，效果十分顯著。

具體實施方式

下面結合實施例，對本發明作進一步地詳細說明，但本發明的實施方式不限于此。